Piero de’ Medici kärsi koko ikänsä pahasta kihdistä, joka oli Medicien suvun perinnöllinen vaiva. Piero oli niin pahasti kihdin rampauttama, ettei hän usein pystynyt liikkumaan lainkaan. Vuonna 1466 hän havaitsi salajuonen, jonka tavoitteena oli syöstä hänet vallasta. Piero de’ Medici osoitti silloin suurempaa rohkeutta kuin kukaan olisi osannut odottaa, ja antoi kannatuttaa itsensä Firenzeen, missä hän voitti vihollisensa. Kun Venetsia aloitti uuden sodan Firenzeä vastaan, Piero de’ Medici solmi liiton Milanon ja Napolin kanssa, kukisti kondottieeri Bartolommeo Colleonin Imolassa ja valloitti vuoden 1468 rauhan aikana Sarzanan ja Sarzanellon.[1]