Nuorempana Brendon haaveili urasta baseball-ammattilaisena, mutta loukkaantumisensa jälkeen siirtyi näyttelijäksi. Muutaman vuoden odottelun jälkeen hän päätti jättää näyttelemisen sikseen ja kokeili taitojaan monella alalla. Tuona aikana Brendon työskenteli muun muassa tarjoilijana. Saatuaan potkut huomattavan monta kertaa palasi hän yrittämään onneaan näyttelijänä. Häntä onnisti ja alle kahden kuukauden sisällä hän sai Xander Harrisin osan tulevasta kulttisarjasta Buffy, vampyyrintappaja, joka teki hänestä kuuluisan. Sarjaa esitettiin vuosina 1997–2003. Brendon oli mukana joka tuotantokaudella.
Yksityiselämä
Brendon on kärsinyt änkytyksestä ja ryhtyikin alun perin näyttelijäksi päästäkseen eroon tästä. Huhtikuussa 2004 hän kertoi hankkiutuneensa hoitoon alkoholiongelmansa takia.
Hänellä on myös identtinen kaksoisveli Kelly Donovan Schultz. Brendon oli naimisissa Tressa di Figlian kanssa vuosina 2001–2007.