Sargent perusti vuonna 1922 harrastelijapohjalta Leicesterin sinfoniaorkesterin, jota johti vuoteen 1939 saakka. Hänen johdollaan orkesterista tuli niin maineikas, että se veti puoleensa eturivin solisteja, kuten Benno Moiseiwitschin. Moiseiwitsch myös antoi Sargentille ilmaista pianonsoiton opetusta ja piti tätä riittävän lahjakkaana menestyksekästä konserttipianistin uraa varten. Vuonna 1927 Sergei Djagilev kiinnitti Sargentin johtamaan Ballets russesia, jossa tämä jakoi kapellimestarin tehtävät Igor Stravinskyn ja Thomas Beechamin kanssa. Sargent oli mukana myös vuonna 1928 alkaneella viimeisellä Ballets russes -kaudella.[2]
Sargent käynnisti Courtauld–Sargent-konserttisarjan vuonna 1929.[1] Se oli suunnattu erityisesti henkilöille, jotka eivät olleet aiemmin käyneet taidemusiikin konserteissa. Konserttisarjalla tavoitettiin suuri yleisö, ja siellä esitettiin uusiakin teoksia Arthur Blissiltä, Zoltán Kodálylta, Sergei Prokofjeviltä, William Waltonilta ja muilta.[2]
1930-luku, toinen maailmansota ja uran viimeiset vuosikymmenet
Vuonna 1932 Sargent avusti Thomas Beechamia Lontoon filharmonikkojen perustamisessa.[1] Hän alkoi kuitenkin saman vuoden lokakuussa kärsiä tuberkuloosin aiheuttamasta työkyvyn menetyksestä, joka kesti lähes kahden vuoden ajan. Vuonna 1936 Sargent johti ensimmäistä kertaa oopperanCovent Gardenissa; kyse oli Gustave Charpentierin teoksesta Louise. Sargent oli ankaran johtajan maineessa ja sai vihollisia muusikoista etenkin kerrottuaan vuonna 1936 haastattelussa, että orkesterimuusikko ei hänen mielestään ansainnut elinikäistä työpaikkaa. Tämä aiheutti suosion vähenemistä muusikoiden keskuudessa siksikin, että Sargentia oli laajalti tuettu hänen vaikean sairautensa aikana.[2]
Sargentin kiinnitys Hallé-orkesteriin kesti vuoteen 1942 ja Liverpoolin filharmonikkoihin vuoteen 1948. Hän toimi BBC:n sinfoniaorkesterin johdossa vuoteen 1957. Vuodesta 1948 kuolemaansa Sargent vastasi Proms-festivaalista.[1] Kesäkuussa 1956 Sargent kävi tapaamassa Jean SibeliustaAinolassa.[2]
Sargentin terveys alkoi heiketä taas 1960-luvun puolessavälissä. Hän oli haimasyöpäleikkauksessa heinäkuussa 1967, mutta esiintyi vielä tuon vuoden syyskuussa Last Night of the Proms -tapahtumassa, jossa luovutti tehtävänsä seuraajalleen Colin Davisille. Sargent kuoli kaksi viikkoa myöhemmin 72-vuotiaana.[2]