Jakob von Uexküllin vanhemmat olivat baltiansaksalainen poliitikko Alexander Rudolf Karl von Uexküll ja paronitar Sophie Karoline Pauline von Hahn. Uexküll opiskeli eläintiedettä Tarton yliopistossa 1884–1889, jonka jälkeen hän työskenteli Heidelbergin yliopiston fysiologian instituutissa ja eläintieteellisellä asemalla Napolissa ja perehtyi selkärangattomiin eläimiin. Vuonna 1907 hänelle myönnettiin Heidelbergin yliopiston kunniatohtorin arvo lihasfysiologian alalla saavutetuista tutkimustuloksista. Vuonna 1926 hän perusti Institut für UmweltforschunginHampurin yliopistoon.
Uexküll tunnetaan etenkin eläinten käyttäytymistutkimuksistaan eli etologiasta. Hän julkaisi teoksen Umwelt und Innenwelt der Tiere (1909), jossa hän loi käsitteen Umwelt tarkoittamaan eläimen käsitystä omasta ympäristöstään. Uexküll loi biosemiotiikan perustan kirjassaan Bedeutungslehre (Merkitysoppi) vuonna 1940.
Uexküllillä oli Puhtussa Viron länsirannikolla kesäasunto, jossa hän vietti kesänsä vuosina 1927–1939 ja josta myöhemmin tehtiin Tarton yliopiston biologinen tutkimusasema. Viimeiset vuotensa hän vietti Caprin huvilallaan.