Losmanin ammattilaisura ei alkanut lupaavasti; hän mursi harjoitusleirillä jalkansa yhteentörmäyksessä joukkuetoveri Troy Vincentin kanssa. Näin hänen tulokaskautensa jäi vajaaksi, ja tervehdyttyäänkin Losman joutui tyytymään rooliin Drew Bledsoen varamiehenä.
Seuraavalla kaudella Losman aloitti kauden Billsin ykköspelinrakentajana, mutta epätasaisten esitysten vuoksi valmentaja Mike Mularkey vaihtoi viidenteen peliin aloittajaksi veteraani Kelly Holcombin. Seuraavan kerran Losman pääsi peliin mukaan viikolla kymmenen ottelussa Kansas City Chiefsiä vastaan, kun Holcomb loukkaantui ottelun alussa. Losman heitti nopeasti kaksi maalia laitahyökkääjäLee Evansille, ja Bills voitti ottelun lopulta 14–3.
Loppukauden ajan vastuu jakautui Losmanin ja Holcombin välille, mutta Bills ei onnistunut voittamaan kuudesta jäljellä olleesta ottelusta kuin yhden. Billsin johtoportaassa sekä valmentajistossa tapahtuikin runsaasti muutoksia pahasti epäonnistuneen kauden jälkeen.
Harjoituskaudella 2006 uusi päävalmentaja Dick Jauron päätti pitää aloittajan paikan vapaana runkosarjan alkuun asti, joten Losman joutui taistelemaan Holcombin sekä vapaana agenttina sopimuksen tehneen Craig Nallin kanssa. Lopulta Jauron nimesi Losmanin aloittajaksi kauden avausotteluun, ja ratkaisu osoittautui oikeaksi. Losman pelasi uransa selvästi parhaan kauden, ja hänen pelinrakentajatehonsa 84,9 oli koko NFL:n 11:ksi paras.
Vuoden 2007 varaustilaisuudessa Bills varasi kolmannella kierroksella Stanfordin yliopiston pelinrakentajan Trent Edwardsin Losmanin varamieheksi Kelly Holcombin siirryttyä Philadelphia Eaglesin riveihin. Osat vaihtuivat kuitenkin Losmanin loukattua polvensa ottelussa New England Patriotsia vastaan. Hän oli sivussa kahdesta ottelusta, ja oli valmis palaamaan tositoimiin 21. lokakuuta ottelussa Baltimore Ravensia vastaan. Jauron päätti kuitenkin antaa Edwardsin jatkaa, ja ottelun päätyttyä Billsin voittoon hänet nimettiin Billsin ykköspelinrakentajaksi Losmanin tilalle.
Sisäpiirin tiedot kertoivat, että useat pelaajat olivat tyytymättömiä Jauronin ratkaisuun laittaa Losman penkille, ja huhuttiin jopa, että seuran omistaja, erikoisista tempauksistaan tunnettu Ralph Wilson halusi Losmanin vaihtoon, ettei tämä saavuttaisi tiettyjä virstanpylväitä, jotka oikeuttaisivat hänelle lisäpalkkion. Tilanteeseen pettynyt Losman halusi siirtoa muualle, mutta jatkoi kuitenkin Buffalossa sopimuksensa loppuun asti kaudelle 2008 ja toimi ajoittain Edwardsin sijaisena. Bills ei kuitenkaan voittanut Losmanin viimeisellä Buffalo-kaudella yhtään ottelua, jossa Losman pelasi, eivätkä osapuolet edes neuvotelleet jatkosopimuksesta, vaan Bills hankki tilalle Ryan Fitzpatrickin.
Las Vegas Locomotives
Losman teki 21. heinäkuuta 2009 vapaana agenttina sopimuksen uuden UFL-liigan Las Vegas Locomotivesin kanssa. Hän johdatti joukkueen sarjan ensimmäiseksi mestariksi.
Kauden jälkeen Losman harjoitteli 4. joulukuuta NFL:n Indianapolis Coltsin kanssa heidän varapelinrakentajansa Jim Sorgin loukkaannuttua harjoituksissa.
Oakland Raiders
Losman palasi NFL-seuran palkkalistoille 15. joulukuuta tehtyään loppukaudelle sopimuksen aloittavan pelinrakentajansa Bruce Gradkowskin menettäneen Oakland Raidersin kanssa. Raiders-urallaan Losman heitti kuitenkin vain yhden heiton, kun Denver Broncosia vastaan pelatussa ottelussa joukkueen muut pelinrakentajat JaMarcus Russell ja Charlie Frye loukkaantuivat.
Seattle Seahawks
Losman allekirjoitti sopimuksen Seattle Seahawksin kanssa 18. toukokuuta 2010. Losman ei osallistunut yhteenkään otteluun.
Miami Dolphins
Losman osallistui kahteen otteluun ja heitti 10 syöttöä, joista 6 onnistui.[1]