Cesarini kuului vanhaan ja arvostettuun, mutta köyhtyneeseen roomalaiseen sukuun ja herätti kuurian huomion humanistina ja oikeustieteen opettajana Padovassa. Hänen ystäviään olivat Nicolaus Cusanus, Dominico Capranica ja Gregor Heimburg. Paavi Martinus V teki hänestä kardinaalin vuonna 1426 ja Eugenius IV ylensi hänet Frascatin kardinaalipiispaksi. Hänen laintuntemuksensa ja diplomaatin kykynsä tekivät hänet soveliaaksi hienovaraisuutta vaativiin tehtäviin. Hussilaiskysymys uskottiin hänelle ja hän saapui Böömiin ristiretkeläisarmeijan kanssa, mutta armeija lyötiin vuonna 1431 ja kardinaali pakeni häpeällisesti. Vuosina 1431–1438 hän toimi Baselin kirkolliskokouksen puheenjohtajana huomattavalla taidolla. Hän esiintyi ensin konsiliaristisen teorian kannattajana, mutta kirkolliskokouksen edetessä siirtyi yhä enemmän paavi Eugenius IV:n puolelle. Vuosina 1438 ja 1439 hänellä oli merkittävä osuus Ferraran ja Firenzen kirkolliskokouksen unionidekreetissä. Pian sen jälkeen hän meni Unkariin sovittelemaan kruununperimyskiistoja ja yllyttämään kuningas Vladislavia sotaan turkkilaisia vastaan. Hän onnistui, ja sota syttyi vuonna 1443, mutta Vladislav lyötiin ja surmattiin Varnassa10. marraskuuta1444, ja Cesarini myös menehtyi yrittäessään paeta; hänet todennäköisesti murhattiin ja ryöstettiin hänen yrittäessään ylittää Tonavan.[1][2][3]
