Pelin juoni sijoittuu elokuvan jälkeisiin tapahtumiin. Duke ja Scarlett matkustavat etelämantereelle vapauttamaan Heavy Dutyn, Ripcordin ja Snake Eyesin MARS Detention Centeristä. Sillä välin GI Joen ryhmä saa kuulla Cobra Commanderin olevan Egyptissä viemässä Apep-jalokiveä. Ryhmä seuraa Cobraa viidakkoon, jossa he saavat tietoonsa Cobran olevan luomassa pyramidimaista rakennusta keskellä viidakkoa. Paikalla he saavat vastaansa James McCullenin, joka ottaa Destron identiteetin. Tämän jälkeen ryhmän on voitettava Cobra Commander ja Storm Shadow pohjoisnavalla.