Muhlenberg toimi edustajainhuoneen ajallisesti ensimmäisenä puhemiehenä vuosina 1789–1791 ja kolmantena puhemiehenä vuosina 1793–1795.[2] Hän oli Federalistisen puolueen jäsen.[3] Edustajainhuoneen puhemiehenä hän myös oli ensimmäinen Bill of Rights -lisäysten allekirjoittaja.[4]