Ilmapiiri on hiukan synkempi ja Duken tulivoima suurempi kuin ensimmäisessä pelissä. Kuva ensimmäisen episodin ensimmäisestä tasosta.
Tarina
Vuoden 1998 Neo L.A:ssa vallitsee rauha, kun vuotta aiemmin CIA:n lähettämä kommando Duke Nukem pelasti maailman hullulta tohtori Protonilta, joka yritti valloittaa sen robottiarmeijallaan. Mutta nyt maailmaa uhkaa uusi vaara: paha Rigelatinien rotu ulkoavaruudesta suunnittelee maailman orjuuttamista. Suunnitelmien toteuttamiseksi he sieppaavat Duke Nukemin, joka sillä välin esiintyi haastattelussa, joka koski hänen omaelämäkertaansa "Why I'm So Great" ("Miksi olen niin hyvä"). Rigelatinit tarvitsevat Duke Nukemin aivoja voidakseen toteuttaa massiivisen hyökkäyksen planeetalle. Duke Nukem kuitenkin pakenee vankisellistä ja muukalaisalukselta päästyään lähtee tuhoamaan Rigelatinien armeijaa.
