Nuorempana ennen uuteen maailmaan lähtöään Velázquez taisteli muun muassa Italiassa maan senaikaista kuningasta vastustaneiden santarmien joukoissa.
Diego Velázquez matkusti uudelle mantereelle Kolumbuksen toisen retkikunnan mukana vuonna 1493. Velázquez jähti valtaamaan Kuuban saarta Hernán Cortésin kanssa vuonna 1511 ja perusti seuraavan neljän vuoden aikana maan ensimmäiset neljä siirtokuntaa joihin kuuluivat Baracoa, Bayamo, Santiago de Cuba sekä maan nykyinen pääkaupunki Havanna (esp. La Habana). Vallattuaan saaren haltuunsa hän vuonna 1514 julisti saaren Espanjan siirtomaaksi ja itsensä Kuuban kuvernööriksi.[1]
Kuuban saaren valloituksen jälkeen Velázquez organisoi onnistuneita retkikuntia muun muassa Yucatanin niemimaan sekä Meksikon lahden tutkimiseksi. Vuonna 1518 hän nimitti Hernán Cortésin johtamaan tutkimusretkikuntaa jonka tavoitteena oli Meksikon valloitus ja kolonialisointi. Myöhemmin Velázquez kuitenkin pettyi Cortésin omavaltaiseen asenteeseen, tämä muun muassa järjesti Velázquezilta lupaa pyytämättä tutkimusretkikunnan Meksikoon vuonna 1519. Velázquez syytti Cortésia valtuuksiensa ylittämisestä ja määräsi tämän pidätettäväksi. Asiaa puitiin jopa Espanjan oikeusistuimia myöten mutta lopulta Espanjan hovi käski hänen jättää Cortés rauhaan.[1]
Oikeudenkäyntien ja niistä seuranneen epäsuosion seurauksena Velázquez syrjäytettiin Kuuban kuvernöörin virasta 1521, hän kuiten palasi uudelleen virkaansa vuotta ennen kuolemaansa 1523. Diego Velázquez de Cuéllar kuoli sydänkohtauksen seurauksena Santiago de Cuban kaupungissa vuonna 1524.
