1. heinäkuuta 1976 Castrillón Hoyosista tuli Pereiran piispa, ja 16. joulukuuta 1992 hän sai nimityksen Bucaramangan arkkipiispaksi. Hän erosi tehtävästä 15. kesäkuuta 1996 ja sai samalla nimityksen Papiston kongregaation pro-prefektiksi, jona hän toimi lokakuuhun 2006 saakka. Kardinaaliksi hänet ylennettiin 21. helmikuuta 1998, jolloin hänet nimitettiin Santissimo Nome di Maria al Foro Traianon kardinaalidiakoniksi. 23. helmikuuta hänet nimitettiin Papiston kongregaation prefektiksi ja asetettiin kardinaalidiakoniksi. 14. huhtikuuta 2000 hän sai nimityksen paavillisen Ecclesia Dei -toimikunnan puheenjohtajaksi, jonka tehtävistä hän vetäytyi 8. heinäkuuta 2009.[1]
Castrillón Hoyos osallistui vuoden 2005 konklaaviin. 1. maaliskuuta 2008 hänet nimitettiin Santissimo Nome di Maria al Foro Traianon kardinaalipapiksi.[1] Tätä ennen hän oli helmikuusta 2007 saakka ollut kardinaaliprotodiakoni.