Christina Applegate oli vain kolmen kuukauden ikäinen, kun hän esiintyi ensimmäisen kerran televisiossa. Hän oli äitinsä, näyttelijä Nancy Priddyn sylissä Päivien viemää -saippuaoopperan jaksossa. Christinan isä oli äänitetuottaja Bobby Applegate. Nancy Priddy ja Bobby Applegate erosivat, ja Priddy kasvatti tyttärensä yksin.[1]
Applegate oli 15-vuotias, kun hän sai roolin televisiosarjasta Pulmuset. 11 kautta kestäneessä tilannekomediassa Applegate näytteli perheen yksinkertaista tytärtä Kelly Bundyä. Pulmusten ohjella hän teki myös joitakin elokuvia, muun muassa vuoden 1991 komedian Apua! Lastenvahti kuoli – eihän kerrota äidille?[1]
Applegate pyrki 1990-luvun lopulla erottumaan aiemmasta Kelly Bundyn hahmosta. Hänen elokuviaan olivat muun muassa vuonna 1998 ensi-iltansa saaneet komediat The Big Hit ja Jane Austenin mafia!, jossa Applegate näytteli nuoren mafioson morsianta. Applegaten uusi televisiosarja oli myös vuonna 1998 alkanut Jesse, jossa hän näytteli työn ja perheen välillä taiteillutta yksinhuoltajaäitiä. Sarjan inspiraationa oli Applegaten oma nuoruus äitinsä kanssa. Sarja lakkautettiin kahden tuotantokauden jälkeen.[1]
Applegaten seuraava tilannekomediasarja oli vuonna 2007 alkanut Samantha, jota hienoisesta menestyksestä huolimatta näyttettiin vain kaksi kautta. Myös sarjaa Up All Night näytettiin kaksi kautta. Applegate näytteli 2010-luvulla muun muassa elokuvissa Uutisankkuri 2: Legenda jatkuu (2013), Loma (2015) ja Bad Moms (2016). Vuonna 2019 alkoi puolestaan musta komediaDead to Me.[1]
Applegate oli 2001–2005 naimisissa näyttelijä Jonathan Schaechin kanssa. Applegate ja muusikko Martyn LeNoble saivat tyttären vuonna 2011 ja menivät kaksi vuotta myöhemmin naimisiin.[1]