Call of Dutyn tarinatilan uudistuksia on Open Combat Missions -osiot, jossa pelaaja saa itse valita miten tehtävät suorittaa. Moninpelisisällössä Modern Warfare III juhlistaa Call of Dutyn 20-vuotisjuhlaa modernisoiduilla versioilla kaikista vuoden 2009 Modern Warfare 2 kartoista. Kartat on päivitetty graafisesti, säilyttäen kuitenkin alkuperäisen autenttisuuden.[2] Sarjan ensimmäistä kertaa Modern Warfare III esittelee Modern Warfare Zombies- pelimuodon, jossa pelaajat liittyvät muiden ryhmien kanssa selviytyäkseen valtavien epäkuolleiden laumojen hyökkäyksiltä vastaan Call of Duty historian suurimmalla Zombies-kartalla.[3][4]