Wyeth oli itseoppinut, ja hänen ensimmäinen oma näyttelynsä oli vuonna 1937. Hän piti uransa käännekohtana lokakuussa 1945 tapahtunutta onnettomuutta, jossa sekä hänen isänsä että kolmivuotias veljenpoikansa menehtyivät junan murskattua heidän tasoristeykseen juuttuneen autonsa. Wyeth purki surunsa maalaustaiteeseen, ja hänen henkilökohtainen tyylinsä vakiintui pian tämän jälkeen.
Wyethin realistinen tyyli pysyi pitkälti samana yli puolen vuosisadan ajan. Hänen työnsä kuvaavat häntä ympäröineitä todellisia ihmisiä ja maisemia. Hän vietti suurimman osan ajastaan synnyinseudullaan Pennsylvaniassa ja kesäasunnollaan Cushingissa, Mainessa.
Wyethin tunnetuin yksittäinen teos on juuri Cushingissa syntynyt Christina’s World (1948), joka kuuluu Museum of Modern Artin kokoelmiin New Yorkissa. Taiteilijalle myönnettiin 1988 Kongressin kultamitali. Hän kuoli 91-vuotiaana kotonaan Pennsylvaniassa.[1]
