Nepomucenon isä päätti muuttaa vuonna 1872 perheineen Recifeen. Vuonna 1882 Nepomuceno sai konserttijohtajan toimen Recifen Clube Carlos Gomesista. Hän esiintyi viulistina Euclides FonsecanLeonor-oopperan avajaisillassa Teatro Santa Isabelissa. Nepomuceno edisti orjuuden lakkauttamista, mikä todennäköisesti vaikutti siihen, ettei hän aluksi saanut rahoitusta Euroopassa suoritettavia opintoja varten. Vuonna 1885 Nepomuceno muutti Rio de Janeiroon, jossa hän majoittui taidemaalari Henrique Bernardellin ja tämän perheen luo. 1. marraskuuta 1885 hän teki ensimmäisen esiintymisensä Rio de Janeirossa. Nepomuceno sävelsi vuonna 1887 (vuosi ennen orjuuden lakkauttamista Brasiliassa) teoksen Dança de negros (kantaesitys Fortalezassa 25. huhtikuuta 1888), joka yhtenä ensimmäisistä sävellyksistä sisälsi afrobrasilialaisia motiiveja. Nämä motiivit Nepomuceno myöhemmin siirsi teoksensa Série brasileira osaan "Batuque".[1]
Vuonna 1888 Nepomuceno teki kiertueen Koillis-Brasiliassa keräämässä rahoja Eurooppaan lähtöä varten. Elokuussa 1888 hän lähti Roomaan opiskelemaan mukanaan tukijansa Rodolfo ja Henrique Bernardelli.[1] Euclides Fonseca oli opettanut Nepomucenoa Brasiliassa. Pariisissa hän sai opetusta urkuri Alexandre Guilmantilta. Nepomuceno sai opetusta lisäksi Berliinissä. Hän oli yhteydessä Johannes Brahmsiin ja Edvard Griegiin.[2] Euroopassa ollessaan Nepomuceno lisäksi aloitti jousikvartettojensa säveltämisen. Vuonna 1894 hän sai nimityksen professoriksi Instituto nacional de músicaan.[1] Vuodesta 1906 hän toimi sen johtajana.[3]
Nepomucenon portugalinkielisiä lauluja esitettiin konsertissa Instituto nacional de músicassa vuonna 1895. Tämä johti kiistaan italian kieltä suosineen kriitikko Oscar Guanabarinon kanssa. Nepomuceno liittyi vuonna 1896 Associação de Concertos Popularesiin, jota hän johti kymmenen vuoden ajan. Tänä aikana pyrkimykset klassisen musiikin perinteen kansallistamiseksi Brasiliassa yltyivät. Vuonna 1897 Brasiliassa esitettiin ensi kerran useita Nepomucenon keskeisiä sinfonisia teoksia, kuten Sinfonia em sol menor ja neliosainen Série brasileira. Série brasileira herätti kriitikkojen keskuudessa kohua kansanmusiikkisoitin reco-recon käytön johdosta. Nepomucenon oopperaaO Garatuja vuodelta 1903 on pidetty ensimmäisenä kansallisen tyylisuunnan brasilialaisena oopperana. Nepomuceno valittiin 26 konsertin johtajaksi Brasilian kansallisnäyttelyssä vuonna 1908. Hän johti brasilialaisten säveltäjien teosten lisäksi eurooppalaisten säveltäjien uusia teoksia.[1] Nepomuceno oli mukana nousevan säveltäjä Heitor Villa-Lobosin varhaisten teosten julkaisemisessa[1] ja oli tämän aktiivinen tukija.[2]
