MDA5

IFIH1
ساختارهای موجود
PDB	جستجوی هم‌ساخت‌شناسی: PDBe RCSB
فهرست شناسه‌های PDB
	2RQB, 3B6E, 3GA3, 4GL2
معین‌کننده‌ها
نام‌های دیگر	IFIH1, AGS7, Hlcd, IDDM19, MDA-5, MDA5, RLR-2, SGMRT1, interferon induced with helicase C domain 1, IMD95
شناسه‌های بیرونی	OMIM: 606951 MGI: 1918836 HomoloGene: 32535 GeneCards: IFIH1
موقعیت ژن (موش)
کروموزوم	کروموزوم ۲ (موش)
پایان	62,476,599 bp
الگوی گسترش RNA
	More reference expression data
هستی‌شناسی ژن
عملکرد ملکولی	• DNA binding; • nucleotide binding; • GO:0008026 helicase activity; • zinc ion binding; • metal ion binding; • GO:0001948، GO:0016582 پیوند پروتئینی; • single-stranded RNA binding; • RNA binding; • double-stranded RNA binding; • ribonucleoprotein complex binding; • hydrolase activity; • ATP binding; • identical protein binding;
ترکیبات سلولی	• سیتوپلاسم; • سیتوزول; • هسته یاخته;
فرایند زیستی	• positive regulation of interferon-alpha production; • MDA-5 signaling pathway; • immune system process; • response to virus; • protein sumoylation; • cytoplasmic pattern recognition receptor signaling pathway in response to virus; • negative regulation of type I interferon production; • detection of virus; • GO:0022415 viral process; • دستگاه ایمنی ذاتی; • regulation of type III interferon production; • positive regulation of interferon-beta production; • protein deubiquitination; • positive regulation of response to cytokine stimulus; • cellular response to exogenous dsRNA; • defense response to virus;
	منابع: آمیگو / کوئیک‌گو
هم‌ساخت‌شناسی
	64135
	71586
	ENSG00000115267
	ENSMUSG00000026896
	Q9BYX4
	Q8R5F7
	XM_047445407 NM_022168، XM_047445407
	NM_027835، XM_006500187 NM_001164477، NM_027835، XM_006500187
	NP_071451
	NP_082111، XP_006500250 NP_001157949، NP_082111، XP_006500250
	ویکی‌داده
مشاهده/ویرایش انسان	مشاهده/ویرایش موش

ام‌دی‌اِی۵ با نام کامل پروتئین ۵ مرتبط با تمایز ملانوما (به انگلیسی: melanoma differentiation-associated protein 5) یک آنزیم هلیکاز آران‌ایِ دو رشته‌ای از گیرنده‌های شبه ریگ-آی است که در انسان توسط ژن آی‌اف‌آی‌اِچ۱ کدگذاری می‌شود.^[۴] ام‌دی‌اِی۵ بخشی از خانواده گیرنده‌های شبه ریگ-آی (آراِل‌آر) است که ریگ-آی و اِل‌جی‌پی۲ را نیز شامل می‌شود، و به عنوان یک گیرنده شناسایی الگو عمل می‌کند که قادر به شناسایی ویروس‌ها است. عموماً بر این باورند که ام‌دی‌اِی۵ آران‌ایِ دو رشته‌ای (دی‌اس‌آران‌ای) با طول بیش از ۲۰۰۰ نوکلئوتید را شناسایی می‌کند،^[۵] با این حال نشان داده شده است که در حالی که ام‌دی‌اِی۵ می‌تواند آران‌ایِ دو رشته‌ای سیتوپلاسمی را شناسایی کرده و به آن متصل شود، توسط یک مجتمع آران‌ای با وزن مولکولی بالا که از آران‌ای تک‌رشته‌ای و آران‌ای دو رشته‌ای تشکیل شده است نیز فعال می‌شود.^[۶] برای بسیاری از ویروس‌ها، پاسخ‌های ضدویروسی مؤثر با واسطه ام‌دی‌اِی۵ به اِل‌جی‌پی۲ از نظر عملکردی فعال وابسته است.^[۷] آبشارهای سیگنال‌دهی در ام‌دی‌اِی۵ از طریق کارد آغاز می‌شوند.^[۸] برخی مشاهدات انجام شده در سلول‌های سرطانی نشان می‌دهد که ام‌دی‌اِی۵ همچنین با آران‌ای سلولی تعامل دارد و قادر است یک پاسخ خودایمنی القا کند.^[۹]

عملکرد

به عنوان یک گیرنده تشخیص الگو، ام‌دی‌اِی۵ قادر است آران‌ایِ دو رشته‌ایِ بلند، آران‌ایِ ژنومیِ ویروس‌های آران‌ایِ دو رشته‌ای و همچنین واسطه‌های تکثیریِ هر دو نوع ویروس‌های آران‌ایِ با رشته مثبت و منفی را شناسایی کند.^[۱۰] همچنین نشان داده شده است که ام‌دی‌اِی۵ با تعدادی از تغییرات شیمیایی آران‌ای تعامل دارد. برای مثال، آران‌ایِ پیام‌رسان در یوکاریوت‌ها اغلب در موقعیت '۲-او از اولین و دومین نوکلئوتید پس از کلاهک '۵ متیله می‌شود.^[۱۱] این ساختارها به ترتیب کلاهک۱ و کلاهک۲ نامیده می‌شوند.^[۱۲] ام‌دی‌اِی۵ قادر است نبودِ متیلاسیونِ '۲-او را تشخیص داده، به این نوع آران‌ای متصل شود و یک پاسخ ایمنی را آغاز کند.^[۱۳]

مکانیسم

ام‌دی‌اِی۵ فعال‌شده، از طریق دامنه‌های فعال‌سازی و فراخوانی کاسپاز (کاردز) خود در پایانه نیتروژنی (N)، با پروتئین‌های سیگنال‌دهنده ضدویروسی میتوکندریایی (ماوز) تعامل می‌کند.^[۱۴] سپس ماوز به عنوان یک مجتمع چندپروتئینی عمل می‌کند تا زیرواحد اپسیلونِ کینازِ مهارکننده فاکتور هسته‌ای کاپا-بی (آی‌کی‌کی‌اپسیلون) را به همراه سرین/ترئونین-پروتئین کیناز ۱ (تی‌بی‌کی۱) فراخوانی کند.^[۱۵] این امر باعث فسفوریلاسیون و انتقال فاکتورهای تنظیم‌کننده اینترفرون ۳ و ۷ (آی‌آراف۳ و آی‌آراف۷) به داخل هسته سلول می‌شود.^[۱۶][۱۷]

ساختار

ام‌دی‌اِی۵ در دسته آران‌ای هلیکازهای باکسِ دی‌ئی‌ایکس‌دی/اِی‌چ (DExD/H) وابسته به ای‌تی‌پی طبقه‌بندی می‌شود. این پروتئین شامل دو دامنه کارد واقع در پایانه-N، یک ناحیه لولا و دامنه هلیکاز است که از دامنه‌های شبه رِک‌اِی (RecA) شامل هل۱ و هل۲ تشکیل شده است.^[۱۷] یک ناحیه لولای دیگر، دامنه پایانه-C (سی‌تی‌دی) را متصل می‌کند که مسئول شناسایی و اتصال به آران‌ای است.^[۱۸] علاوه بر شیار دارای بار مثبت که آران‌ای را شناسایی می‌کند، دامنه پایانه کربوکسیلی حاوی یک دامنه اتصال به روی نیز هست.^[۱۹]

پروتئین‌های باکسِ دِد (DEAD)، که با موتیف حفاظت‌شده آسپارتات-گلوتامات-آلانین-آسپارتات (DEAD) شناخته می‌شوند، آران‌ای هلیکازهای احتمالی هستند. آن‌ها در تعدادی از فرآیندهای سلولی که شامل تغییر ساختار دوم آران‌ای است، مانند آغاز ترجمه، پیرایش هسته‌ای و میتوکندریایی، و مونتاژ ریبوزوم و اسپلایسوزوم نقش دارند. بر اساس الگوهای توزیع آن‌ها، اعتقاد بر این است که برخی از اعضای این خانواده در رویان‌زایی، اسپرم‌زایی و رشد و تقسیم سلولی دخیل هستند. این ژن یک پروتئین باکسِ دِد را کدگذاری می‌کند که در پاسخ به درمان با اینترفرون بتا (آی‌اف‌اِن-بتا) و یک ترکیب فعال‌کننده پروتئین کیناز سی به نام مزرئین (اِم‌ئی‌زد)، بیان آن افزایش می‌یابد. برنامه‌ریزی مجددِ برگشت‌ناپذیرِ ملانوماها را می‌توان با درمان هم‌زمان با هر دوی این عوامل به دست آورد؛ در حالی که درمان با هر یک از این عوامل به تنهایی فقط منجر به تمایز برگشت‌پذیر می‌شود.^[۴]

اهمیت بالینی

جهش‌ها در آی‌اف‌آی‌اِچ۱/ام‌دی‌اِی۵ با سندرم سینگلتون-مرتن^[۲۰] و سندرم ایکاردی-گوتیر مرتبط هستند.

برخی از اس‌اِن‌پی‌های (چندریختی تک‌نوکلئوتید) آی‌اف‌آی‌اِچ۱ با افزایش خطر ابتلا به دیابت نوع ۱ مرتبط هستند.^[۲۱]

آنتی‌بادی‌های علیه ام‌دی‌اِی۵ با درماتومیوزیت آمیوپاتیک همراه با بیماری بینابینی ریوی با پیشرفت سریع در ارتباط هستند.

منابع

↑ ^۱٫۰ ^۱٫۱ ^۱٫۲ GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000026896 - Ensembl, May 2017
↑ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
↑ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
↑ ^۴٫۰ ^۴٫۱ "Entrez Gene: IFIH1 interferon induced with helicase C domain 1".
↑ Kato H, Takeuchi O, Mikamo-Satoh E, Hirai R, Kawai T, Matsushita K, Hiiragi A, Dermody TS, Fujita T, Akira S (July 2008). "Length-dependent recognition of double-stranded ribonucleic acids by retinoic acid-inducible gene-I and melanoma differentiation-associated gene 5". The Journal of Experimental Medicine. 205 (7): 1601–10. doi:10.1084/jem.20080091. PMC 2442638. PMID 18591409.
↑ Pichlmair A, Schulz O, Tan CP, Rehwinkel J, Kato H, Takeuchi O, Akira S, Way M, Schiavo G, Reis e Sousa C (October 2009). "Activation of MDA5 requires higher-order RNA structures generated during virus infection". Journal of Virology. 83 (20): 10761–9. doi:10.1128/JVI.00770-09. PMC 2753146. PMID 19656871.
↑ Satoh T, Kato H, Kumagai Y, Yoneyama M, Sato S, Matsushita K, Tsujimura T, Fujita T, Akira S, Takeuchi O (January 2010). "LGP2 is a positive regulator of RIG-I- and MDA5-mediated antiviral responses". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 107 (4): 1512–7. Bibcode:2010PNAS..107.1512S. doi:10.1073/pnas.0912986107. PMC 2824407. PMID 20080593.
↑ Takeuchi O, Akira S (February 2008). "MDA5/RIG-I and virus recognition". Current Opinion in Immunology. 20 (1): 17–22. doi:10.1016/j.coi.2008.01.002. PMID 18272355.
↑ Dias Junior AG, Sampaio NG, Rehwinkel J (January 2019). "A Balancing Act: MDA5 in Antiviral Immunity and Autoinflammation". Trends in Microbiology. 27 (1): 75–85. doi:10.1016/j.tim.2018.08.007. PMC 6319154. PMID 30201512.
↑ Wu B, Peisley A, Richards C, Yao H, Zeng X, Lin C, Chu F, Walz T, Hur S (January 2013). "Structural basis for dsRNA recognition, filament formation, and antiviral signal activation by MDA5". Cell (به انگلیسی). 152 (1–2): 276–89. doi:10.1016/j.cell.2012.11.048. PMID 23273991.
↑ Werner M, Purta E, Kaminska KH, Cymerman IA, Campbell DA, Mittra B, Zamudio JR, Sturm NR, Jaworski J, Bujnicki JM (June 2011). "2′-O-ribose methylation of cap2 in human: function and evolution in a horizontally mobile family". Nucleic Acids Research. 39 (11): 4756–68. doi:10.1093/nar/gkr038. PMC 3113572. PMID 21310715.
↑ Byszewska M, Śmietański M, Purta E, Bujnicki JM (2014-12-02). "RNA methyltransferases involved in 5′ cap biosynthesis". RNA Biology. 11 (12): 1597–607. doi:10.1080/15476286.2015.1004955. PMC 4615557. PMID 25626080.
↑ Züst R, Cervantes-Barragan L, Habjan M, Maier R, Neuman BW, Ziebuhr J, Szretter KJ, Baker SC, Barchet W, Diamond MS, Siddell SG, Ludewig B, Thiel V (February 2011). "Ribose 2′-O-methylation provides a molecular signature for the distinction of self and non-self mRNA dependent on the RNA sensor Mda5". Nature Immunology. 12 (2): 137–43. doi:10.1038/ni.1979. PMC 3182538. PMID 21217758.
↑ Reikine S, Nguyen JB, Modis Y (2014). "Pattern Recognition and Signaling Mechanisms of RIG-I and MDA5". Frontiers in Immunology (به انگلیسی). 5: 342. doi:10.3389/fimmu.2014.00342. PMC 4107945. PMID 25101084.
↑ Fang R, Jiang Q, Zhou X, Wang C, Guan Y, Tao J, Xi J, Feng JM, Jiang Z (November 2017). "MAVS activates TBK1 and IKKε through TRAFs in NEMO dependent and independent manner". PLOS Pathogens. 13 (11). doi:10.1371/journal.ppat.1006720. PMC 5699845. PMID 29125880.
↑ Brisse M, Ly H (2019). "Comparative Structure and Function Analysis of the RIG-I-Like Receptors: RIG-I and MDA5". Frontiers in Immunology (به انگلیسی). 10: 1586. doi:10.3389/fimmu.2019.01586. PMC 6652118. PMID 31379819.
↑ Rawling DC, Pyle AM (April 2014). "Parts, assembly and operation of the RIG-I family of motors". Current Opinion in Structural Biology. 25: 25–33. doi:10.1016/j.sbi.2013.11.011. PMC 4070197. PMID 24878341.
↑ Yoneyama M, Kikuchi M, Natsukawa T, Shinobu N, Imaizumi T, Miyagishi M, Taira K, Akira S, Fujita T (July 2004). "The RNA helicase RIG-I has an essential function in double-stranded RNA-induced innate antiviral responses". Nature Immunology. 5 (7): 730–7. doi:10.1038/ni1087. PMID 15208624. S2CID 34876422.
↑ Cui S, Eisenächer K, Kirchhofer A, Brzózka K, Lammens A, Lammens K, Fujita T, Conzelmann KK, Krug A, Hopfner KP (February 2008). "The C-terminal regulatory domain is the RNA 5'-triphosphate sensor of RIG-I". Molecular Cell. 29 (2): 169–79. doi:10.1016/j.molcel.2007.10.032. PMID 18243112.
↑ Rutsch F, MacDougall M, Lu C, Buers I, Mamaeva O, Nitschke Y, Rice GI, Erlandsen H, Kehl HG, Thiele H, Nürnberg P, Höhne W, Crow YJ, Feigenbaum A, Hennekam RC (February 2015). "A specific IFIH1 gain-of-function mutation causes Singleton-Merten syndrome". American Journal of Human Genetics. 96 (2): 275–82. doi:10.1016/j.ajhg.2014.12.014. PMC 4320263. PMID 25620204.
↑ Oram RA, Patel K, Hill A, Shields B, McDonald TJ, Jones A, Hattersley AT, Weedon MN (March 2016). "A Type 1 Diabetes Genetic Risk Score Can Aid Discrimination Between Type 1 and Type 2 Diabetes in Young Adults". Diabetes Care. 39 (3): 337–44. doi:10.2337/dc15-1111. PMC 5642867. PMID 26577414.

[refGRCm38Ensembl-1] ۱٫۰ ^۱٫۱ ^۱٫۲ GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000026896 - Ensembl, May 2017

[2] "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.

[3] "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.

[entrez-4] ۴٫۰ ^۴٫۱ "Entrez Gene: IFIH1 interferon induced with helicase C domain 1".

[pmid18591409-5] Kato H, Takeuchi O, Mikamo-Satoh E, Hirai R, Kawai T, Matsushita K, Hiiragi A, Dermody TS, Fujita T, Akira S (July 2008). "Length-dependent recognition of double-stranded ribonucleic acids by retinoic acid-inducible gene-I and melanoma differentiation-associated gene 5". The Journal of Experimental Medicine. 205 (7): 1601–10. doi:10.1084/jem.20080091. PMC 2442638. PMID 18591409.

[6] Pichlmair A, Schulz O, Tan CP, Rehwinkel J, Kato H, Takeuchi O, Akira S, Way M, Schiavo G, Reis e Sousa C (October 2009). "Activation of MDA5 requires higher-order RNA structures generated during virus infection". Journal of Virology. 83 (20): 10761–9. doi:10.1128/JVI.00770-09. PMC 2753146. PMID 19656871.

[Satoh_2010-7] Satoh T, Kato H, Kumagai Y, Yoneyama M, Sato S, Matsushita K, Tsujimura T, Fujita T, Akira S, Takeuchi O (January 2010). "LGP2 is a positive regulator of RIG-I- and MDA5-mediated antiviral responses". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 107 (4): 1512–7. Bibcode:2010PNAS..107.1512S. doi:10.1073/pnas.0912986107. PMC 2824407. PMID 20080593.

[8] Takeuchi O, Akira S (February 2008). "MDA5/RIG-I and virus recognition". Current Opinion in Immunology. 20 (1): 17–22. doi:10.1016/j.coi.2008.01.002. PMID 18272355.

[9] Dias Junior AG, Sampaio NG, Rehwinkel J (January 2019). "A Balancing Act: MDA5 in Antiviral Immunity and Autoinflammation". Trends in Microbiology. 27 (1): 75–85. doi:10.1016/j.tim.2018.08.007. PMC 6319154. PMID 30201512.

[10] Wu B, Peisley A, Richards C, Yao H, Zeng X, Lin C, Chu F, Walz T, Hur S (January 2013). "Structural basis for dsRNA recognition, filament formation, and antiviral signal activation by MDA5". Cell (به انگلیسی). 152 (1–2): 276–89. doi:10.1016/j.cell.2012.11.048. PMID 23273991.

[11] Werner M, Purta E, Kaminska KH, Cymerman IA, Campbell DA, Mittra B, Zamudio JR, Sturm NR, Jaworski J, Bujnicki JM (June 2011). "2′-O-ribose methylation of cap2 in human: function and evolution in a horizontally mobile family". Nucleic Acids Research. 39 (11): 4756–68. doi:10.1093/nar/gkr038. PMC 3113572. PMID 21310715.

[12] Byszewska M, Śmietański M, Purta E, Bujnicki JM (2014-12-02). "RNA methyltransferases involved in 5′ cap biosynthesis". RNA Biology. 11 (12): 1597–607. doi:10.1080/15476286.2015.1004955. PMC 4615557. PMID 25626080.

[13] Züst R, Cervantes-Barragan L, Habjan M, Maier R, Neuman BW, Ziebuhr J, Szretter KJ, Baker SC, Barchet W, Diamond MS, Siddell SG, Ludewig B, Thiel V (February 2011). "Ribose 2′-O-methylation provides a molecular signature for the distinction of self and non-self mRNA dependent on the RNA sensor Mda5". Nature Immunology. 12 (2): 137–43. doi:10.1038/ni.1979. PMC 3182538. PMID 21217758.

[14] Reikine S, Nguyen JB, Modis Y (2014). "Pattern Recognition and Signaling Mechanisms of RIG-I and MDA5". Frontiers in Immunology (به انگلیسی). 5: 342. doi:10.3389/fimmu.2014.00342. PMC 4107945. PMID 25101084.

[15] Fang R, Jiang Q, Zhou X, Wang C, Guan Y, Tao J, Xi J, Feng JM, Jiang Z (November 2017). "MAVS activates TBK1 and IKKε through TRAFs in NEMO dependent and independent manner". PLOS Pathogens. 13 (11). doi:10.1371/journal.ppat.1006720. PMC 5699845. PMID 29125880.

[16] Brisse M, Ly H (2019). "Comparative Structure and Function Analysis of the RIG-I-Like Receptors: RIG-I and MDA5". Frontiers in Immunology (به انگلیسی). 10: 1586. doi:10.3389/fimmu.2019.01586. PMC 6652118. PMID 31379819.

[17] Rawling DC, Pyle AM (April 2014). "Parts, assembly and operation of the RIG-I family of motors". Current Opinion in Structural Biology. 25: 25–33. doi:10.1016/j.sbi.2013.11.011. PMC 4070197. PMID 24878341.

[18] Yoneyama M, Kikuchi M, Natsukawa T, Shinobu N, Imaizumi T, Miyagishi M, Taira K, Akira S, Fujita T (July 2004). "The RNA helicase RIG-I has an essential function in double-stranded RNA-induced innate antiviral responses". Nature Immunology. 5 (7): 730–7. doi:10.1038/ni1087. PMID 15208624. S2CID 34876422.

[19] Cui S, Eisenächer K, Kirchhofer A, Brzózka K, Lammens A, Lammens K, Fujita T, Conzelmann KK, Krug A, Hopfner KP (February 2008). "The C-terminal regulatory domain is the RNA 5'-triphosphate sensor of RIG-I". Molecular Cell. 29 (2): 169–79. doi:10.1016/j.molcel.2007.10.032. PMID 18243112.

[20] Rutsch F, MacDougall M, Lu C, Buers I, Mamaeva O, Nitschke Y, Rice GI, Erlandsen H, Kehl HG, Thiele H, Nürnberg P, Höhne W, Crow YJ, Feigenbaum A, Hennekam RC (February 2015). "A specific IFIH1 gain-of-function mutation causes Singleton-Merten syndrome". American Journal of Human Genetics. 96 (2): 275–82. doi:10.1016/j.ajhg.2014.12.014. PMC 4320263. PMID 25620204.

[21] Oram RA, Patel K, Hill A, Shields B, McDonald TJ, Jones A, Hattersley AT, Weedon MN (March 2016). "A Type 1 Diabetes Genetic Risk Score Can Aid Discrimination Between Type 1 and Type 2 Diabetes in Young Adults". Diabetes Care. 39 (3): 337–44. doi:10.2337/dc15-1111. PMC 5642867. PMID 26577414.

[۱]

[۲]

[۳]

[۴]

[۵]

[۶]

[۷]

[۸]

[۹]

[۱۰]

[۱۱]

[۱۲]

[۱۳]

[۱۴]

[۱۵]

[۱۶]

[۱۷]

[۱۸]

[۱۹]

[۲۰]

[۲۱]

PROFILPELAJAR.COM