1853. aastal põhjustasid Venemaa keisririigi ambitsioonid Ottomani impeeriumi suhtes rahvusvahelise kriisi. Nesselrode püüdis vaenutegevust ära hoida, kuid sellest hoolimata puhkes Krimmi sõda, mis lõppes Venemaa keisririigi jaoks halvasti. Pärast Pariisi rahulepingu allakirjutamisest 1856. aastal loobus Nesselrode Venemaa keisririigi välisministri positsioonist.