En 1989, se unió a la Academia de Música Baudour y tomó clases de dicción y declamación. En 1993, a la edad de doce años, tomó las clases del taller de teatro de la academia, y también se unió a la compañía teatral de aficionados "La relève" de Ladeuze. Terminó sus Estudios clásicos en 1998.
Cine
Debutó en el cine en 1999 en la película Rosetta dirigida por los Hermanos Dardenne donde obtuvo el premio a Mejor Actriz en el Festival de Cannes.Dequenne se hizo más conocida entre el público mundial después de su papel en El pacto de los lobos, una película con un presupuesto de $ 29 millones que recaudó más de $ 70 millones en los cines de todo el mundo. En el film, interpretó a Marianne.
En 2008, forma parte del jurado del 49 ° Festival Internacional de Cine de Tesalónica, que incluía a Diablo Cody, y fue presidido por Michael Ondaatje.
Ganadora - Premios Magritte a la Mejor Actriz Ganadora - Festival de Cine de Cabourg a la Mejor Actriz Nominada - Premios Lumières a la Mejor Actriz Nominada - Premios César a la Mejor Actriz Nominada - Premios Globos de Cristal a la Mejor Actriz Nominada - Asociación de trofeos de cine francés a la Mejor Actriz