El edificio fue construido entre 1883 y 1886 por el último descendiente de la familia romana de los Massimo, el sacerdote jesuitaMassimiliano Massimo, en terrenos que pertenecían a la familia; encargó la construcción al arquitecto Camillo Pistrucci.
La construcción del palacio conllevó la demolición de un edificio precedente, el Palazzo Peretti (que perteneció al Papa Sixto V y por tanto también se le llamaba Sistino), situado en el interior de la Villa Peretti Montalto, obra de Domenico Fontana (finales del siglo XVI). La villa, convertida posteriormente en Villa Negroni, y finalmente Villa Massimo, desapareció completamente con la construcción de la cercana estación Termini.
El nuevo palacio se convirtió en sede del Colegio de los Jesuitas, que en 1871, con la conquista del Estado Pontificio por parte de los Saboya y la designación de Roma capital del nuevo Reino de Italia, fue expropiado de su sede original en el Collegio Romano, o Convento de Sant'Ignazio, que se destinó a sede del liceo “Ennio Quirino Visconti”, el primer liceo-gimnasio real del nuevo Estado y, desde 1975, año de su fundación, también del Ministerio de Bienes y Actividades Culturales y Turismo.
Fue por esta razón que, posteriormente, el palacio se llamó Istituto Massimiliano Massimo, en honor a su fundador. Mantuvo esta designación hasta el 8 de diciembre de 1960, cuando el instituto se trasladó a una nueva sede más grande en EUR.
