Metilación del ADN en el cáncer

La metilación del ADN en el cáncer desempeña una variedad de funciones, ayudando a cambiar las células sanas mediante la regulación de la expresión génica a un patrón de enfermedad de células cancerosas o células enfermas. Una de las desregulaciones de la metilación del ADN más estudiadas es la hipermetilación del promotor, donde las islas CPG en las regiones promotoras están metiladas, lo que contribuye o hace que los genes se silencien.[1]​

Todas las células de mamíferos que descienden de un óvulo fertilizado (un cigoto) comparten una secuencia de ADN común (excepto por nuevas mutaciones en algunos linajes). Sin embargo, durante el desarrollo y la formación de diferentes tejidos, los factores epigenéticos cambian. Los cambios incluyen modificaciones de histonas, metilaciones de islas CpG y reorganizaciones de cromatina que pueden causar el silenciamiento estable o la activación de genes particulares.[2]​ Una vez que se forman los tejidos diferenciados, la metilación de la isla CpG generalmente se hereda de manera estable de una división celular a la siguiente a través de la maquinaria de mantenimiento de la metilación del ADN.[2]​

En el cáncer, se encuentran varios cambios mutacionales en los genes que codifican proteínas. Los cánceres colorrectales suelen tener de 3 a 6 mutaciones conductoras y de 33 a 66 mutaciones autoestopistas o pasajeros que silencian la expresión de proteínas en los genes afectados.[3]​ Sin embargo, el silenciamiento transcripcional puede ser más importante que la mutación para causar el silenciamiento génico en la progresión hacia el cáncer.[4]​ En los cánceres colorrectales, alrededor de 600 a 800 genes están silenciados transcripcionalmente, en comparación con los tejidos adyacentes de apariencia normal, por la metilación de la isla CpG. La represión transcripcional en el cáncer también puede ocurrir por otros mecanismos epigenéticos, como la expresión alterada de microARN .[5]​

Las islas CpG son elementos de control frecuentes

Las islas CpG suelen tener una longitud de 200 a 2000 pares de bases, tienen un contenido de pares de bases C:G >50 % y tienen secuencias CpG 5' → 3' frecuentes. Alrededor del 70% de los promotores humanos ubicados cerca del sitio de inicio de la transcripción de un gen contienen una isla CpG .[6]​[7]​

Los promotores ubicados a una distancia del sitio de inicio de la transcripción de un gen también contienen frecuentemente islas CpG. El promotor del gen de reparación del ADN ERCC1, por ejemplo, se identificó y localizó unos 5.400 nucleótidos cadena arriba de su región codificante.[8]​ Las islas CpG también ocurren con frecuencia en promotores de ARN no codificantes funcionales, como microARN y ARN no codificantes largos (lncRNA).

La metilación de islas CpG en promotores silencia genes de forma estable

Los genes pueden silenciarse mediante la metilación múltiple de sitios CpG en las islas CpG de sus promotores.[9]​ Incluso si el silenciamiento de un gen se inicia mediante otro mecanismo, a menudo sigue la metilación de los sitios CpG en la isla promotora CpG para estabilizar el silenciamiento del gen.[9]​ Por otro lado, la hipometilación de las islas CpG en los promotores puede provocar una sobreexpresión génica.

Hiper/hipo-metilación del promotor CpG en el cáncer

En los cánceres, la pérdida de expresión de los genes se produce unas 10 veces más frecuentemente por hipermetilación de las islas CpG del promotor que por mutaciones. Por ejemplo, en tumores de colon en comparación con la mucosa colónica adyacente de apariencia normal, se producen alrededor de 600 a 800 islas CpG muy metiladas en promotores de genes en los tumores, mientras que estas islas CpG no están metiladas en la mucosa adyacente.[10]​[11]​[12]​ Por el contrario, como Vogelstein y otros.[3]​, en un cáncer colorrectal normalmente hay solo alrededor de 3 a 6 mutaciones de conductor y de 33 a 66 mutaciones de autoestopista o pasajeras.

Silenciamiento del gen de reparación del ADN en el cáncer

En los cánceres esporádicos, en ocasiones se descubre que una deficiencia en la reparación del ADN se debe a una mutación en un gen de reparación del ADN. Sin embargo, con mucha más frecuencia, la expresión reducida o ausente de un gen de reparación del ADN en el cáncer se debe a la metilación de su promotor. Por ejemplo, de 113 cánceres colorrectales examinados, solo cuatro tenían una mutación sin sentido en el gen de reparación del ADN MGMT, mientras que la mayoría tenía una expresión reducida de MGMT debido a la metilación de la región promotora de MGMT .[13]​ De manera similar, entre 119 casos de cánceres colorrectales con deficiencia en la reparación del desajuste que carecían de la expresión del gen de reparación del ADN PMS2, 6 tenían una mutación en el gen PMS2, mientras que 103 PMS2 era deficiente porque su compañero de emparejamiento MLH1 estaba reprimido debido a la metilación del promotor (la proteína PMS2 es inestable en ausencia de MLH1).[14]​ En los 10 casos restantes, la pérdida de expresión de PMS2 probablemente se debió a la sobreexpresión epigenética del microARN, miR-155, que regula a la baja MLH1.[15]​

Frecuencia de hipermetilación de genes reparados del ADN en el cáncer

Veintidós genes de reparación de ADN con promotores hipermetilados y expresión reducida o ausente se encontraron entre 17 tipos de cáncer, como se enumeran en dos artículos de revisión.[16]​ La hipermetilación del promotor de MGMT ocurre con frecuencia en varios tipos de cáncer, incluido el 93 % de los de vejiga, el 88 % de estómago, el 74 % de tiroides, el 40 %-90 % de colorrectales y el 50 % de cerebro.[cita requerida] Esa revisión también indicó que la hipermetilación del promotor de LIG4, NEIL1, ATM, MLH1 o FANCB ocurre con frecuencias entre el 33 % y el 82 % en uno o más de los cánceres de cabeza y cuello, cánceres de pulmón de células no pequeñas o cánceres de células no pequeñas carcinomas de células escamosas de cáncer de pulmón de células escamosas. El artículo La inactivación epigenética del gen del síndrome de Werner del envejecimiento prematuro en el cáncer humano indica que el gen de reparación del ADN WRN tiene un promotor que con frecuencia está hipermetilado en varios tipos de cáncer, con una hipermetilación que ocurre en el 11 % al 38 % de los cánceres colorrectales, de cabeza y cuello y de estómago, próstata, mama, tiroides, linfoma no Hodgkin, condrosarcoma y osteosarcoma (ver WRN).

Probable papel de la hipermetilación de los genes de reparación del ADN en el cáncer

Como lo discutieron Jin y Roberston en su revisión,[17]​ el silenciamiento de un gen de reparación del ADN por hipermetilación puede ser un paso muy temprano en la progresión hacia el cáncer. Se propone que dicho silenciamiento actúe de manera similar a una mutación de la línea germinal en un gen de reparación del ADN y predisponga a la célula y sus descendientes a la progresión hacia el cáncer. Otra revisión[18]​ también indicó un papel inicial de la hipermetilación de los genes de reparación del ADN en el cáncer. Si un gen necesario para la reparación del ADN está hipermetilado, lo que resulta en una reparación deficiente del ADN, se acumularán daños en el ADN. El aumento del daño en el ADN tiende a causar un aumento de los errores durante la síntesis del ADN, lo que lleva a mutaciones que pueden provocar cáncer.

Si la hipermetilación de un gen de reparación del ADN es un paso temprano en la carcinogénesis, entonces también puede ocurrir en los tejidos de apariencia normal que rodean el cáncer del que surgió (el defecto de campo). Consulte la tabla a continuación.

Frecuencias de promotores hipermetilados en genes de reparación de ADN en cánceres esporádicos y en defectos de campo adyacentes
Cáncer Gene Frecuencia en Cáncer Frecuencia en defecto de campo Referencia.
Colorrectal GMT 55% 54% [19]​
Colorrectal MSH2 13% 5% [20]​
Colorrectal WRN 29% 13% [21]​
Cabeza y cuello GMT 54% 38% [22]​
Cabeza y cuello MLH1 33% 25% [23]​
Cáncer de pulmón de células no pequeñas Cajero automático 69% 59% [24]​
Cáncer de pulmón de células no pequeñas MLH1 69% 72% [24]​
Estómago GMT 88% 78% [25]​
Estómago MLH1 73% 20% [26]​
Esófago MLH1 77%-100% 23%-79% [27]​

Si bien los daños en el ADN pueden dar lugar a mutaciones a través de la síntesis de translesiones propensa a errores, los daños en el ADN también pueden dar lugar a alteraciones epigenéticas durante los procesos defectuosos de reparación del ADN.[28]​[29]​[30]​[31]​ Los daños en el ADN que se acumulan debido a la hipermetilación de los promotores de los genes de reparación del ADN pueden ser una fuente del aumento de las alteraciones epigenéticas que se encuentran en muchos genes en los cánceres.

En un estudio inicial, que analizó un conjunto limitado de promotores transcripcionales, Fernandez y otros.[32]​ examinaron los perfiles de metilación del ADN de 855 tumores primarios. Comparando cada tipo de tumor con su correspondiente tejido normal, 729 sitios de islas CpG (55% de los 1322 sitios de islas CpG evaluados) mostraron metilación de ADN diferencial. De estos sitios, 496 estaban hipermetilados (reprimidos) y 233 hipometilados (activados). Por lo tanto, existe un alto nivel de alteraciones de la metilación del promotor en los tumores. Algunas de estas alteraciones pueden contribuir a la progresión del cáncer.

Metilación del ADN de los microARN en el cáncer

En los mamíferos, los microARN (miARN) regulan la actividad transcripcional de alrededor del 60 % de los genes que codifican proteínas.[33]​ Los miARN individuales pueden apuntar y reprimir la transcripción de, en promedio, aproximadamente 200 ARN mensajeros de genes que codifican proteínas.[34]​ Los promotores de aproximadamente un tercio de los 167 miRNA evaluados por Vrba y otros.[35]​ en los tejidos mamarios normales estaban diferencialmente hiper/hipometilados en los cánceres de mama. Un estudio más reciente señaló que los 167 miRNA evaluados por Vrba y otros. solo el 10% de los miARN encontrados se expresaron en tejidos mamarios.[36]​ Este último estudio encontró que el 58 % de los miARN en el tejido mamario tenían regiones metiladas diferencialmente en sus promotores en los cánceres de mama, incluidos 278 miARN hipermetilados y 802 miARN hipometilados.

Un miARN que se sobreexpresa unas 100 veces en los cánceres de mama es el miR-182.[37]​ MiR-182 se dirige al ARN mensajero de BRCA1 y puede ser una causa importante de la reducción de la expresión de la proteína BRCA1 en muchos cánceres de mama[38]​ (ver también BRCA1 ).

MicroARN que controlan los genes de la metiltransferasa del ADN en el cáncer

Algunos miARN se dirigen a los ARN mensajeros de los genes DNMT1, DNMT3A y DNMT3B de la ADN metiltransferasa, cuyos productos génicos son necesarios para iniciar y estabilizar las metilaciones del promotor. Como se resume en tres revisiones,[39]​[40]​[41]​ los miARN miR-29a, miR-29b y miR-29c se dirigen a DNMT3A y DNMT3B; miR-148a y miR-148b a DNMT3B; y miR-152 y miR-301 a DNMT1. Además, miR-34b se dirige a DNMT1 y el propio promotor de miR-34b está hipermetilado y subexpresado en la mayoría de los cánceres de próstata.[42]​ Cuando se altera la expresión de estos microARN, también pueden ser una fuente de hiper/hipometilación de los promotores de los genes que codifican proteínas en los cánceres.

Referencias

  1. ↑ «DNA Methylation and Cancer», ascopubs.org, consultado el 1 de octubre de 2022 .
  2. ↑ a b Seisenberger S, Peat JR, Hore TA, Santos F, Dean W, Reik W (2013). «Reprogramming DNA methylation in the mammalian life cycle: building and breaking epigenetic barriers». Philos. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci. 368 (1609): 20110330. PMC 3539359. PMID 23166394. doi:10.1098/rstb.2011.0330. 
  3. ↑ a b Vogelstein B, Papadopoulos N, Velculescu VE, Zhou S, Diaz LA, Kinzler KW (2013). «Cancer genome landscapes». Science 339 (6127): 1546-1558. Bibcode:2013Sci...339.1546V. PMC 3749880. PMID 23539594. doi:10.1126/science.1235122. 
  4. ↑ Wang YP, Lei QY (2018). «Metabolic recoding of epigenetics in cancer». Cancer Commun (Lond) 38 (1): 25. PMC 5993135. PMID 29784032. doi:10.1186/s40880-018-0302-3. 
  5. ↑ Tessitore A, Cicciarelli G, Del Vecchio F, Gaggiano A, Verzella D, Fischietti M, Vecchiotti D, Capece D, Zazzeroni F, Alesse E (2014). «MicroRNAs in the DNA Damage/Repair Network and Cancer». Int J Genom 2014: 1-10. PMC 3926391. PMID 24616890. doi:10.1155/2014/820248. 
  6. ↑ Saxonov S, Berg P, Brutlag DL (2006). «A genome-wide analysis of CpG dinucleotides in the human genome distinguishes two distinct classes of promoters». Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 103 (5): 1412-1417. Bibcode:2006PNAS..103.1412S. PMC 1345710. PMID 16432200. doi:10.1073/pnas.0510310103. 
  7. ↑ Deaton AM, Bird A (2011). «CpG islands and the regulation of transcription». Genes Dev. 25 (10): 1010-1022. PMC 3093116. PMID 21576262. doi:10.1101/gad.2037511. 
  8. ↑ Chen HY, Shao CJ, Chen FR, Kwan AL, Chen ZP (2010). «Role of ERCC1 promoter hypermethylation in drug resistance to cisplatin in human gliomas». Int. J. Cancer 126 (8): 1944-1954. PMID 19626585. doi:10.1002/ijc.24772. 
  9. ↑ a b Bird A (2002). «DNA methylation patterns and epigenetic memory». Genes Dev. 16 (1): 6-21. PMID 11782440. doi:10.1101/gad.947102. 
  10. ↑ Illingworth RS, Gruenewald-Schneider U, Webb S, Kerr AR, James KD, Turner DJ, Smith C, Harrison DJ, Andrews R, Bird AP (2010). «Orphan CpG islands identify numerous conserved promoters in the mammalian genome». PLOS Genet. 6 (9): e1001134. PMC 2944787. PMID 20885785. doi:10.1371/journal.pgen.1001134. 
  11. ↑ Wei J, Li G, Dang S, Zhou Y, Zeng K, Liu M (2016). «Discovery and Validation of Hypermethylated Markers for Colorectal Cancer». Dis. Markers 2016: 1-7. PMC 4963574. PMID 27493446. doi:10.1155/2016/2192853. 
  12. ↑ Beggs AD, Jones A, El-Bahrawy M, El-Bahwary M, Abulafi M, Hodgson SV, Tomlinson IP (2013). «Whole-genome methylation analysis of benign and malignant colorectal tumours». J. Pathol. 229 (5): 697-704. PMC 3619233. PMID 23096130. doi:10.1002/path.4132. 
  13. ↑ Halford S, Rowan A, Sawyer E, Talbot I, Tomlinson I (June 2005). «O(6)-methylguanine methyltransferase in colorectal cancers: detection of mutations, loss of expression, and weak association with G:C>A:T transitions». Gut 54 (6): 797-802. PMC 1774551. PMID 15888787. doi:10.1136/gut.2004.059535. 
  14. ↑ Truninger K, Menigatti M, Luz J (May 2005). «Immunohistochemical analysis reveals high frequency of PMS2 defects in colorectal cancer». Gastroenterology 128 (5): 1160-1171. PMID 15887099. doi:10.1053/j.gastro.2005.01.056. 
  15. ↑ Valeri N, Gasparini P, Fabbri M (April 2010). «Modulation of mismatch repair and genomic stability by miR-155». Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 107 (15): 6982-6987. Bibcode:2010PNAS..107.6982V. PMC 2872463. PMID 20351277. doi:10.1073/pnas.1002472107. 
  16. ↑ DNA methyltransferases, DNA damage repair, and cancer. «Epigenetic Alterations in Oncogenesis». Adv. Exp. Med. Biol. Advances in Experimental Medicine and Biology 754. 2013. pp. 3-29. ISBN 978-1-4419-9966-5. PMID 22956494. doi:10.1007/978-1-4419-9967-2_1. 
  17. ↑ DNA methyltransferases, DNA damage repair, and cancer. «Epigenetic Alterations in Oncogenesis». Adv. Exp. Med. Biol. Advances in Experimental Medicine and Biology 754. 2013. pp. 3-29. ISBN 978-1-4419-9966-5. PMID 22956494. doi:10.1007/978-1-4419-9967-2_1. 
  18. ↑ Bernstein C, Nfonsam V, Prasad AR, Bernstein H (2013). «Epigenetic field defects in progression to cancer». World J Gastrointest Oncol 5 (3): 43-49. PMC 3648662. PMID 23671730. doi:10.4251/wjgo.v5.i3.43. 
  19. ↑ Svrcek M, Buhard O, Colas C, Coulet F, Dumont S, Massaoudi I, Lamri A, Hamelin R, Cosnes J, Oliveira C, Seruca R, Gaub MP, Legrain M, Collura A, Lascols O, Tiret E, Fléjou JF, Duval A (November 2010). «Methylation tolerance due to an O6-methylguanine DNA methyltransferase (MGMT) field defect in the colonic mucosa: an initiating step in the development of mismatch repair-deficient colorectal cancers». Gut 59 (11): 1516-1526. PMID 20947886. doi:10.1136/gut.2009.194787. 
  20. ↑ Lee KH, Lee JS, Nam JH, Choi C, Lee MC, Park CS, Juhng SW, Lee JH (2011). «Promoter methylation status of hMLH1, hMSH2, and MGMT genes in colorectal cancer associated with adenoma-carcinoma sequence». Langenbecks Arch Surg 396 (7): 1017-1026. PMID 21706233. doi:10.1007/s00423-011-0812-9. 
  21. ↑ Kawasaki T, Ohnishi M, Suemoto Y, Kirkner GJ, Liu Z, Yamamoto H, Loda M, Fuchs CS, Ogino S (2008). «WRN promoter methylation possibly connects mucinous differentiation, microsatellite instability and CpG island methylator phenotype in colorectal cancer». Mod. Pathol. 21 (2): 150-158. PMID 18084250. doi:10.1038/modpathol.3800996. 
  22. ↑ Paluszczak J, Misiak P, Wierzbicka M, Woźniak A, Baer-Dubowska W (February 2011). «Frequent hypermethylation of DAPK, RARbeta, MGMT, RASSF1A and FHIT in laryngeal squamous cell carcinomas and adjacent normal mucosa». Oral Oncol. 47 (2): 104-107. PMID 21147548. doi:10.1016/j.oraloncology.2010.11.006. 
  23. ↑ Zuo C, Zhang H, Spencer HJ, Vural E, Suen JY, Schichman SA, Smoller BR, Kokoska MS, Fan CY (October 2009). «Increased microsatellite instability and epigenetic inactivation of the hMLH1 gene in head and neck squamous cell carcinoma». Otolaryngol Head Neck Surg 141 (4): 484-490. PMID 19786217. doi:10.1016/j.otohns.2009.07.007. 
  24. ↑ a b Safar AM, Spencer H, Su X, Coffey M, Cooney CA, Ratnasinghe LD, Hutchins LF, Fan CY (2005). «Methylation profiling of archived non-small cell lung cancer: a promising prognostic system». Clin. Cancer Res. 11 (12): 4400-4405. PMID 15958624. doi:10.1158/1078-0432.CCR-04-2378. 
  25. ↑ Zou XP, Zhang B, Zhang XQ, Chen M, Cao J, Liu WJ (November 2009). «Promoter hypermethylation of multiple genes in early gastric adenocarcinoma and precancerous lesions». Hum. Pathol. 40 (11): 1534-1542. PMID 19695681. doi:10.1016/j.humpath.2009.01.029. 
  26. ↑ Wani M, Afroze D, Makhdoomi M, Hamid I, Wani B, Bhat G, Wani R, Wani K (2012). «Promoter methylation status of DNA repair gene (hMLH1) in gastric carcinoma patients of the Kashmir valley». Asian Pac. J. Cancer Prev. 13 (8): 4177-4181. PMID 23098428. doi:10.7314/APJCP.2012.13.8.4177. 
  27. ↑ Agarwal A, Polineni R, Hussein Z, Vigoda I, Bhagat TD, Bhattacharyya S, Maitra A, Verma A (2012). «Role of epigenetic alterations in the pathogenesis of Barrett's esophagus and esophageal adenocarcinoma». Int J Clin Exp Pathol 5 (5): 382-396. PMC 3396065. PMID 22808291. 
  28. ↑ O'Hagan HM, Mohammad HP, Baylin SB (2008). «Double strand breaks can initiate gene silencing and SIRT1-dependent onset of DNA methylation in an exogenous promoter CpG island». PLOS Genetics 4 (8): e1000155. PMC 2491723. PMID 18704159. doi:10.1371/journal.pgen.1000155. 
  29. ↑ Cuozzo C, Porcellini A, Angrisano T (July 2007). «DNA damage, homology-directed repair, and DNA methylation». PLOS Genetics 3 (7): e110. PMC 1913100. PMID 17616978. doi:10.1371/journal.pgen.0030110. 
  30. ↑ Shanbhag NM, Rafalska-Metcalf IU, Balane-Bolivar C, Janicki SM, Greenberg RA (June 2010). «ATM-dependent chromatin changes silence transcription in cis to DNA double-strand breaks». Cell 141 (6): 970-981. PMC 2920610. PMID 20550933. doi:10.1016/j.cell.2010.04.038. 
  31. ↑ Morano A, Angrisano T, Russo G, Landi R, Pezone A, Bartollino S, Zuchegna C, Babbio F, Bonapace IM, Allen B, Muller MT, Chiariotti L, Gottesman ME, Porcellini A, Avvedimento EV (January 2014). «Targeted DNA methylation by homology-directed repair in mammalian cells. Transcription reshapes methylation on the repaired gene». Nucleic Acids Res. 42 (2): 804-821. PMC 3902918. PMID 24137009. doi:10.1093/nar/gkt920. 
  32. ↑ Fernandez AF, Assenov Y, Martin-Subero JI, Balint B, Siebert R, Taniguchi H, Yamamoto H, Hidalgo M, Tan AC, Galm O, Ferrer I, Sanchez-Cespedes M, Villanueva A, Carmona J, Sanchez-Mut JV, Berdasco M, Moreno V, Capella G, Monk D, Ballestar E, Ropero S, Martinez R, Sanchez-Carbayo M, Prosper F, Agirre X, Fraga MF, Graña O, Perez-Jurado L, Mora J, Puig S, Prat J, Badimon L, Puca AA, Meltzer SJ, Lengauer T, Bridgewater J, Bock C, Esteller M (2012). «A DNA methylation fingerprint of 1628 human samples». Genome Res. 22 (2): 407-419. PMC 3266047. PMID 21613409. doi:10.1101/gr.119867.110. 
  33. ↑ Friedman, RC; Farh, KK; Burge, CB; Bartel, DP (January 2009). «Most mammalian mRNAs are conserved targets of microRNAs». Genome Res. 19 (1): 92-105. PMC 2612969. PMID 18955434. doi:10.1101/gr.082701.108. 
  34. ↑ Krek A, Grün D, Poy MN, Wolf R, Rosenberg L, Epstein EJ, MacMenamin P, da Piedade I, Gunsalus KC, Stoffel M, Rajewsky N (2005). «Combinatorial microRNA target predictions». Nat. Genet. 37 (5): 495-500. PMID 15806104. doi:10.1038/ng1536. 
  35. ↑ Vrba L, Muñoz-Rodríguez JL, Stampfer MR, Futscher BW (2013). «miRNA gene promoters are frequent targets of aberrant DNA methylation in human breast cancer». PLOS ONE 8 (1): e54398. Bibcode:2013PLoSO...854398V. PMC 3547033. PMID 23342147. doi:10.1371/journal.pone.0054398. 
  36. ↑ Li Y, Zhang Y, Li S, Lu J, Chen J, Wang Y, Li Y, Xu J, Li X (2015). «Genome-wide DNA methylome analysis reveals epigenetically dysregulated non-coding RNAs in human breast cancer». Sci Rep 5: 8790. Bibcode:2015NatSR...5E8790L. PMC 4350105. PMID 25739977. doi:10.1038/srep08790. 
  37. ↑ Krishnan K, Steptoe AL, Martin HC, Wani S, Nones K, Waddell N, Mariasegaram M, Simpson PT, Lakhani SR, Gabrielli B, Vlassov A, Cloonan N, Grimmond SM (2013). «MicroRNA-182-5p targets a network of genes involved in DNA repair». RNA 19 (2): 230-242. PMC 3543090. PMID 23249749. doi:10.1261/rna.034926.112. 
  38. ↑ Moskwa P, Buffa FM, Pan Y, Panchakshari R, Gottipati P, Muschel RJ, Beech J, Kulshrestha R, Abdelmohsen K, Weinstock DM, Gorospe M, Harris AL, Helleday T, Chowdhury D (2011). «miR-182-mediated downregulation of BRCA1 impacts DNA repair and sensitivity to PARP inhibitors». Mol. Cell 41 (2): 210-220. PMC 3249932. PMID 21195000. doi:10.1016/j.molcel.2010.12.005. 
  39. ↑ Suzuki H, Maruyama R, Yamamoto E, Kai M (2012). «DNA methylation and microRNA dysregulation in cancer». Mol Oncol 6 (6): 567-578. PMC 5528344. PMID 22902148. doi:10.1016/j.molonc.2012.07.007. 
  40. ↑ Suzuki H, Maruyama R, Yamamoto E, Kai M (2013). «Epigenetic alteration and microRNA dysregulation in cancer». Front Genet 4: 258. PMC 3847369. PMID 24348513. doi:10.3389/fgene.2013.00258. 
  41. ↑ MicroRNA Methylation in Colorectal Cancer. «Non-coding RNAs in Colorectal Cancer». Adv. Exp. Med. Biol. Advances in Experimental Medicine and Biology 937. 2016. pp. 109-122. ISBN 978-3-319-42057-8. PMID 27573897. doi:10.1007/978-3-319-42059-2_6. 
  42. ↑ Majid S, Dar AA, Saini S, Shahryari V, Arora S, Zaman MS, Chang I, Yamamura S, Tanaka Y, Chiyomaru T, Deng G, Dahiya R (2013). «miRNA-34b inhibits prostate cancer through demethylation, active chromatin modifications, and AKT pathways». Clin. Cancer Res. 19 (1): 73-84. PMC 3910324. PMID 23147995. doi:10.1158/1078-0432.CCR-12-2952. 

Ruben Agrelo, Wen-Hsing Cheng, Fernando Setien, Santiago Ropero, Jesus Espada, Mario F. Fraga, Michel Herranz, Maria F. Paz, Montserrat Sanchez-Cespedes, Maria Jesus Artiga, David Guerrero, Antoni Castells, Cayetano von Kobbe, Vilhelm A. Bohr, y Manel Esteller. Inactivación epigenética del gen del síndrome de Werner del envejecimiento prematuro en el cáncer humano. Proc Natl Acad Sci US A. 2006; 103(23): 8822–8827.