Las isoxazolinas son una clase de ectoparasiticidas de uso veterinario que se introdujeron por primera vez en Canadá en el año 2014, con los fármacos afoxolaner y Fluralaner en forma de comprimidos. En un comienzo, su uso solo se autorizó para el tratamiento de pulgas y garrapatas en perros. Luego de estudios realizados, se sugirió que estos fármacos podrían ser efectivos frente a otros ectoparásitos, como los ácaros de la sarna (demodicosis por ejemplo).[1][2] Posteriormente se amplió su uso en gatos.[3][4][5] Hasta julio del 2022, en el mercado se encuentran cuatro moléculas: lotilaner con el nombre comercial de Credelio de laboratorio Elanco[6], afoxolaner con el nombre comercial de Nexgard de laboratorio Merial[7], fluralaner con el nombre Bravecto[8] de laboratorio MSD y sarolaner como Simpárica[9] de laboratorio Zoetis.
Descripción
Son compuestos heterocíclicos de cinco miembros y estructuralmente poseen un núcleo de fenilo heterocíclico sustituido con cloruro.[10] El anillo recibió el nombre según la nomenclatura de compuestos heterocíclicos. Son isómeros estructurales de las oxazolinas y existen en tres isómeros diferentes según la ubicación del doble enlace. Las isoxazolinas tienden a tener reacciones de apertura del anillo y su posterior reordenamiento debido a que el enlace N-O es relativamente débil. Los compuestos que contienen un anillo de isoxazolina tienen una variedad de usos y muchos son biológicamente activos. Según un estudio del año 2014,[11] las esponjas marinas producen varias isoxazolinas naturales, las cuales podrían tener actividad anticancerígena. Los compuestos nuevos contienen una isoxazolina no aromática y una cadena lateral extendida. Las isoxazolinas fluralaner, sarolaner y afoxolaner se distribuyen como mezclas racémicas del enantiómero R, el cual según diversos estudios, es activo y ramificado, sin efectos adversos conocidos hasta la fecha.[10]
Síntesis
La síntesis de isoxazolinas 3,5-disustituídas ocurre a partir de cicloadiciones 1,3-dipolares de azúcares libres. Es uno de los métodos más importantes para la obtención de anillos heterocíclicos de cinco miembros. La síntesis no requiere condiciones enérgicas. Para aplicar estas cicloadiciones a la obtención de sistemas heterocíclicos nitrogenados-oxigenados, es necesario realizar la síntesis del dipolo óxido de nitrilo.[12]
Farmacocinética
Vías de administración
La administración de las isoxazolinas en gatos y perros es por vía oral y spot-on (pipeta),[13][14] y en caso del sarolaner también intravenosa.[15]
Farmacocinética
En el caso del lotilaner luego de la administración oral, se absorbe rápidamente y tiene su pico de concentración en sangre en 2 horas. La ingestión de alimento al momento de la administración mejora su absorción. Tiene una vida media de aproximadamente 4 semanas, que proporciona una concentración en sangre efectiva que dura todo el intervalo entre dosis. La ruta de eliminación es por excreción biliar y renal (en menor proporción).[16]
Estructura del lotilaner
El afoxolaner tiene una elevada absorción sistémica con una biodisponibilidad del 74 %. La concentración máxima media (Cmax) es de 1.655 ± 332 ng/ml en plasma entre las 2 y 4 horas de su administración. Su volumen de distribución en tejidos es de 2,6 ± 0,6 l/kg y el aclaramiento sistémico es de 5,0 ± 1,2 ml/h/kg. La vida media en sangre es de aproximadamente 2 semanas en la mayoría de los caninos, sin embargo puede haber diferencias entre razas o individuos. Se metaboliza en el perro en compuestos más hidrofílicos y luego se elimina. Se elimina mediante excreción urinaria y biliar. No se observa evidencia de ciclo enterohepático.[17]
Estructura del afoxolaner
El fluralaner también se absorbe rápidamente y alcanza concentraciones en sangre máximas en un día, mejorando su absorción con el alimento. Se distribuye sistémicamente y en tejido graso, hígado, riñón y músculo es donde tiene una mayor concentración. Tiene una persistencia prolongada y una lenta eliminación desde el plasma (t1/2 = 12 días). Además la falta de un metabolismo extenso hace que la concentración efectiva del fluralaner durante el intervalo entre dosis sea prolongada. Se observó variación individual en la Cmax y la t1/2. La principal vía de eliminación es en las heces donde se excreta inalterado (~90% de la dosis). También se elimina en menor proporción por orina.[18]
Estructura del fluralaner
El sarolaner tiene una biodisponibilidad superior al 85%, sin embargo el consumo de alimento luego de la administración no afecta significativamente el grado de su absorción. El aclaramiento de sarolaner es bajo (0,12 ml/min/kg) y su volumen de distribución es moderado (2,81 l/kg). La vida media es de 12 días en el caso de administración intravenosa y 11 días en la administración oral, La unión a proteínas plasmáticas en pruebas in vitro fue de ≥99,9%. Los metabolitos resultantes se distribuyen ampliamente por los tejidos. Al igual que las moléculas precedentes, la principal ruta de excreción es la biliar y las heces.[15]
Estructura del sarolaner
Farmacodinamia
Las Isoxazolinas actúan en los canales de cloro, particularmente en los canales GABA y glutamato, teniendo una selectividad mayor por las neuronas de los ácaros.[19] Se unen a un único y distinto lugar diana en los GABACls del insecto, bloqueando así los impulsos nerviosos pre y postsinápticos a través de las membranas celulares.[20] La hiper excitación prolongada produce una actividad incontrolada del sistema nervioso central, parálisis y posterior muerte de los parásitos.[21] Para que las isoxazolinas tengan efecto, las pulgas (C.felis y C.Canis) y garrapatas (Rhipicephalus sanguineus, Dermacentor reticulatus y Dermacentor variabilis, Ixodes ricinus e Ixodes scapularis, Amblyomma americanum y Haemaphysalis longicornis) deben alimentarse del animal.[22]
Ninguna conocida. Sin embargo al unirse a proteínas plasmáticas podrían competir con otras sustancias que tengan una acción similar como antiinflamatorios no esteroideos o aquellos derivados de cumarina.
Reacciones adversas
Las posibles reacciones adversas de las isoxalinas son: .[16][17][18][15]
Reacciones gastrointestinales como vómitos y diarreas
Han sido reportados casos de reacciones adversas en muy raras ocasiones y la mayoría fueron de resolución espontánea y transitorias. Sin embargo, la U.S. food & drug administration (FDA), reportó los potenciales efectos neurológicos con el uso de las isoxazolinas.[23]
En el caso del fluralaner quedado demostrada la seguridad del medicamento en perros reproductores, gestantes y lactantes.[18] En las otras moléculas, si bien estudios de laboratorio efectuados en ratas no han demostrado efectos teratogénicos o en la capacidad reproductiva de machos y hembras, la European Medicine Agency (EMA) informa que no quedó demostrada la inocuidad del medicamento veterinario durante la gestación, la lactancia o en perros reproductores.[24][25][26]
↑Flores Ortega, Ariadna; Rey Sanchez, Nora Daniela (Marzo 2021). «Fluralaner: Explorando una molécula poco utilizada en gatos para el manejo de ectoparásitos.». Revista Vanguardia Veterinaria18 (104): 14. ISSN2007-557X.
