El río Cauca también es un importante curso fluvial y medio de comunicación; fluye hacia el norte entre las cordilleras Central y Occidental, y se une con el Magdalena unos 320 km antes de llegar al mar Caribe.
Al oeste de la cordillera Occidental corre el río Atrato, que cruza la selvahúmeda del Océano Pacífico, siendo la principal vía de transporte en la región, y desemboca en el golfo de Urabá, en el mar Caribe.
A la cuenca occidental o del Pacífico pertenecen, entre otros, los ríos San Juan (propuesto como ruta fluvial a unir con el Atrato para una vía Atlántico-Pacífico) y Patía, que forma la depresión del Patía al cruzar la cordillera Occidental antes de desembocar en el Pacífico.
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