En Atenas 2004 partía como favorito para ganar la final de los 100 metros lisos, pero solo logró la quinta plaza, quedando por lo tanto fuera de las medallas.
El 14 de junio de 2005 batió la plusmarca mundial en los 100 metros lisos, rebajando en una centésima la anterior marca de Tim Montgomery, dejándolo en 9,77 s. La marca resultó válida al realizarla con un viento a favor de 1,6 m/s. Powell volvió a correr en 9,77 el 11 de junio de 2006 y el 18 de agosto de 2006.
El 9 de septiembre de 2007 rebajó de nuevo la plusmarca mundial de los 100 metros lisos hasta los 9,74 s durante las semifinales de esta prueba en la reunión de atletismo de Rieti (Italia). Ese mismo año fue medalla de bronce en el Mundial de Osaka. El 31 de mayo de 2008 perdió el récord de los 100 metros lisos cuando el también jamaicano Usain Bolt logró un tiempo de 9,72 s en la prueba.
Ganó la medalla de oro olímpica en 4X100 en Pekín 2008, pero el 25 de enero de 2017 fue retirada por haberse comprobado el dopaje positivo de su compañero Nesta Carter.
Consiguió la medalla de bronce en los 100 metros del Mundial de Berlín 2009 con una marca de 9,84 s.
En julio de 2013, Powell es acusado de dopaje con un estimulante al dar positivo en la prueba antidopaje tras una carrera.[3] Fue suspendido por 18 meses hasta diciembre de 2014,[4] pero tras apelar al Tribunal de Arbitraje Deportivo su sanción se redujo a 6 meses.[5]