Αμέσως μετά την αποφοίτησή του από το Πανεπιστήμιο του Όμπερν εργάστηκε για 12 χρόνια στην IBM όπου αναδείχθηκε σταδιακά σε ανώτερο στέλεχος, υπεύθυνο για τη Βόρεια Αμερική.[17] Μετά την IBM εργάστηκε σε υψηλόβαθμες διοικητικές θέσεις στις εταιρείες Intelligent Electronics και Compaq.[18]
Τον Μάρτιο του 1998 ανέλαβε τη θέση του Πρώτου Αντιπροέδρου στην Apple, υπεύθυνος για τον τομέα των παγκόσμιων επιχειρήσεων.[17] Στην Apple συνδέθηκε με στενή φιλία με τον Στιβ Τζομπς, τον συνιδρυτή και διευθύνοντα σύμβουλο της εταιρείας. Τον Ιανουάριο του 2007 προβιβάστηκε στη θέση του Γενικού Διευθυντή (COO) της εταιρείας ενώ το 2009 ανέλαβε τον ρόλο του προσωρινού επικεφαλής της, αντικαθιστώντας τον Στιβ Τζομπς που αντιμετώπιζε σοβαρά προβλήματα υγείας. Στις 24 Αυγούστου του 2011, και αφού είχε προηγηθεί η αποχώρηση του Τζομπς από τη θέση του Διευθύνοντα Συμβούλου και η ανάληψη από μέρους του της θέσης του Προέδρου του Διοικητικού Συμβουλίου, ο Κουκ ανέλαβε και επίσημα τη θέση του CEO στην Apple.[19][20]
Υπό την διοίκηση του Κουκ η Apple κατάφερε να μετατραπεί στην κορυφαία τεχνολογική εταιρεία του κόσμου, με την χρηματιστηριακή αξία της να ξεπερνά το 2014 τα 700 δισεκατομμύρια δολάρια και το 2017 τα 800 δισεκατομμύρια. Είναι η πρώτη μη-κρατική, εισηγμένη σε χρηματιστήριο εταιρία στον κόσμο που κατάφερε κάτι τέτοιο.[21] Τον Αύγουστο του 2018 η εταιρεία κατάφερε να γίνει η πρώτη εισηγμένη στις ΗΠΑ που ξεπέρασε σε χρηματιστηριακή αξία το 1 τρισεκατομμύριο δολάρια.
Εκτός από την Apple, ο Κουκ συμμετέχει στο Διοικητικό Συμβούλιο της εταιρείας αθλητικής ένδυσης Nike Inc.[22] καθώς και σε αυτό της National Football Foundation (NFF)[23] για το αμερικανικό ποδόσφαιρο.
Τον Οκτώβριο του 2014 ο Κουκ δήλωσε δημόσια πως είναι ομοφυλόφιλος, ο πρώτος διευθύνων σύμβουλος μιας εταιρείας της λίστας του Fortune 500 που αποκάλυπτε κάτι τέτοιο.[24]
Η προσωπική περιουσία του (μετοχές και δικαιώματα) ξεπερνά τα 700 εκατομμύρια δολάρια. Ο Κουκ δήλωσε πως σκοπεύει να δωρίσει το σύνολο της περιουσίας του σε φιλανθρωπικά έργα.[25][26]
