Οι ισπανικές αποστολές με επικεφαλής τον Φρανσίσκο ντε Βιγιάγκρα από τη σημερινή Χιλή ερεύνησαν για πρώτη φορά την περιοχή το 1551 και, βρίσκοντας έναν καλά εδραιωμένο γεωργικό πολιτισμό των Κοκίμπο και Ντιαγκίτα, υπέταξαν γρήγορα τους υπάρχοντες λαούς και απαλλοτρίωσαν τη γη. Ωστόσο, οι εκτοπισμένοι Πεχουέντσε εξεγέρθηκαν και οι επανειλημμένες επιθέσεις οδήγησαν σε μια συνθήκη το 1804 που υπέγραψε ο αντιβασιλέας Ραφαέλ ντε Σομπρεμόντε, με την οποία οι Πεχουέντσε παραχώρησαν γη στις αποικιακές αρχές. Η κατασκευή του οχυρού Σαν Ραφαέλ ντελ Ντιαμάντε και η ολοκλήρωσή του στις 2 Απριλίου 1805 σηματοδότησε την επίσημη ίδρυση του Σαν Ραφαέλ.[2]
Το Σαν Ραφαέλ παρέμεινε σχετικά απομονωμένο από την υπόλοιπη χώρα, πολύ καιρό μετά την ανεξαρτησία του 1816. Το γεωργικό δυναμικό της περιοχής και η στρατηγική της θέση έπεσαν τελικά στην αντίληψη της ομοσπονδιακής κυβέρνησης. Το 1871 ανατέθηκε στον πολιτικό μηχανικό Χούλιο Μπαγιοφέτ να επιβλέψει την ανάπτυξη του Σαν Ραφαέλ. Οι προσπάθειές του επικεντρώθηκαν στα αναγκαία δημόσια έργα, μεταξύ των οποίων ήταν δημόσια κτίρια, σχολεία, πλατείες, νοσοκομείο, καθεδρικός ναός και αρδευτικά έργα. Τα αρδευτικά κανάλια συνοδεύονταν από ένα γεωργικό εργαστήριο και μια ομάδα γεωπόνων και, μέχρι το 1900, οι οπωρώνες της περιοχής του Σαν Ραφαέλ είχαν προσελκύσει ένα σημαντικό ποσοστό Ιταλών και Γάλλων μεταναστών.[2][3]
Αυτή η ξαφνική ευημερία οδήγησε στον επίσημο ορισμό του Σαν Ραφαέλ ως έδρα του νομού το 1903 και, τον ίδιο Νοέμβριο, οι αναπτυσσόμενοι σιδηρόδρομοι έφτασαν στην πόλη. Οι σιδηρόδρομοι οδήγησαν στην τοπική ανάπτυξη βιομηχανιών επεξεργασίας τροφίμων, καθώς και στον χαρακτηρισμό του οικισμού ως «πόλη» το 1922.[2] Οι χειμαρρώδεις ποταμοί Ατούελ και Ντιαμάντε διευκόλυναν την κατασκευή πολλών σημαντικών υδροηλεκτρικών φραγμάτων στην περιοχή, αναδεικνύοντας περαιτέρω το Σαν Ραφαέλ ως οικονομικό και τουριστικό κέντρο στη νότια επαρχία Μεντόζα. Το πρώτο, το υδροηλεκτρικό φράγμα Νιχουίλες, εγκαινιάστηκε το 1953 στον ποταμό Ατούελ. Η εγκατάσταση, η οποία παράγει περίπου 1000 MWh ετησίως (σήμερα σχεδόν το 1% του συνόλου της χώρας),[4] είχε επίσης ως αποτέλεσμα τη δημιουργία ενός ταμιευτήρα 9.000 εκταρίων, φέρνοντας μαζί του αυξανόμενο τουρισμό αναψυχής στην περιοχή. Ένα εξίσου σημαντικό έργο, το φράγμα Λος Ρεϊούνος, κατασκευάστηκε στον ποταμό Ντιαμάντε, νότια του Σαν Ραφαέλ, και εγκαινιάστηκε το 1984.[5] Η πόλη διαθέτει αεροδρόμιο (IATA: AFA, ICAO: SAMR).[6]
