Wes Studi gehört dem Volk der Cherokee an. Er wuchs in einem Indianerreservat auf. Im Jahr 1967 meldete er sich als Freiwilliger zur Nationalgarde und später zur US-Army. Er diente 12 von 18 Monaten im Vietnamkrieg.[2] Nach seiner Entlassung wurde Studi politisch aktiv und engagierte sich im American Indian Movement für die Rechte der amerikanischen Indianer. Er beteiligte sich an der Wounded-Knee-Besetzung im Pine-Ridge-Reservat 1973. Anschließend studierte er am Tulsa Junior College. Er half danach bei der Gründung einer Cherokee-Zeitung. Er begann, die Cherokee-Sprache an der Schule zu unterrichten. Nach einigen Jahren betrieb er eine Pferderanch. In den späten 1970er Jahren war Studi geschieden und ohne Ranch. Zu diesem Zeitpunkt schlug ihm ein Freund vor, einen Schauspiel-Workshop in Tulsa zu besuchen.[3]
Studi debütierte im Fernsehfilm The Trial of Standing Bear aus dem Jahr 1988. Im Western Der mit dem Wolf tanzt (1990) spielte er an der Seite von Kevin Costner. Im Film The Doors (1991) spielte Wes Studi die Rolle eines Indianers, der Jim Morrison (Val Kilmer) in seinen Visionen erscheint. 1992 spielte er den Magua in Michael Manns filmischer Umsetzung des Romans Der letzte Mohikaner. Im Film Geronimo – Eine Legende (1993) übernahm er die Rolle des Geronimo. Für diese Rolle erhielt er im Jahr 1994 – gemeinsam mit einigen anderen Beteiligten – den Western Heritage Award. Ein Jahr später arbeitete Studi erneut mit Michael Mann zusammen und übernahm im Kriminalfilm Heat die Rolle des Detective Casals.
Im Horrorfilm Der gläserne Tod (1996) spielte Studi eine der größeren Rollen. Im Horrorfilm Octalus (1998) war er an der Seite von Treat Williams und Famke Janssen zu sehen. Im Jahr 2000 wurde er mit dem First Americans in the Arts Award ausgezeichnet. Seit 2002 spielte er in drei Fernsehverfilmungen nach Romanen von Tony Hillerman den Navajo-Polizisten Joe Leaphorn. Hinzu kamen vielfach Auftritte in diversen Filmproduktionen und Serien. Studis Schaffen für film und Fernsehen umfasst mehr als 100 Produktionen.
Studi heiratete im Jahr 1974 Rebecca Graves, mit der er zwei Kinder hat. Die Scheidung des Paares erfolgte 1982. 1986 heiratete er Maura Dhu, Tochter von Jack Albertson, mit der er ein Kind hat.
