Die Gründung erfolgte im November 1827. Die Universität unterstützte von Anfang an die Befreiung durch Simón Bolívar und Francisco de Paula Santander. Mehrere Hochschuldekrete von Simón Bolívar wurden innerhalb der Universität Cauca verfasst.
Die Universität hat ihre Wurzeln in den Bildungseinrichtungen der Kolonialzeit, dort wurde die Generation der späteren Protagonisten der Unabhängigkeitskämpfer gegen das spanische Imperium wie Francisco José de Caldas, Tomás Cipriano de Mosquera und Camilo Torres gebildet. Die Geschichte der Unabhängigkeit von Kolumbien und seine Anfänge als eine unabhängige Republik repräsentiert auch die Geschichte der Universität.
Im 20. Jahrhundert zog die Universität Studenten aus verschiedenen Regionen des Landes, vor allem aber aus dem Südwesten des Landes an. Siebzehn Absolventen der Universität Cauca waren bisher in der kolumbianischen Regierung tätig.
Das historische Universitätsarchiv in der Altstadt von Popayán besitzt eine Sammlung von Dokumenten aus der Kolonialzeit und Unabhängigkeit, die von Historikern und Sozialwissenschaftlern beachtet wird.[2] Es wurde 1970 gegründet, José María Arboleda Llorente listete seit 1928 bis zu seinem Tod im Jahr 1969 rund 24.000 Dokumente. Dieser Fundus setzt sich aus Akten des Gouverneurs von Popayán, des unabhängigen Caucastaates, dem Departamento del Cauca und dem Justizarchiv zusammen.