Topher Grace wurde als Sohn von John und Patricia Grace in New York City geboren, wuchs aber in Darien, Connecticut, auf.[1] In Massachusetts, wo er zur Schule ging, begann er in High-School-Musicals zu schauspielern. Weil er nicht gerne „Chris“ genannt wurde, ließ er sich im Laufe der Schulzeit in „Topher“ umbenennen. Er besuchte danach die prestigeträchtige Brewster Academy in Wolfeboro, New Hampshire und die University of Southern California. 1998 verließ er die Uni, weil er von Bonnie und Terry Turner für ihre Sitcom Die wilden Siebziger besetzt wurde. Da deren Tochter dieselbe High School besuchte wie Grace, waren sie auf ihn aufmerksam geworden, als er für die Schule die Hauptrolle im Stück A Funny Thing Happened on the Way to the Forum spielte.
