Die Umgebung des Tatshenshini River war ursprünglich von den Tlingit-Indianern besiedelt, erste europäisch-stämmige Amerikaner kamen erst zur Zeit des Klondike-Goldrauschs Ende des 19. Jahrhunderts in die Gegend. Das heute aufgelassene Dalton Post, eine Station des historischen Dalton Trail am Oberlauf des Tatshenshini, war die bisher einzige Siedlung am Fluss. Nur der Haines Highway von Haines nach Haines Junction überquert den Oberlauf des Flusses. Unmittelbar an der Mündung in die Dry Bay wird im Sommer eine Fischfabrik betrieben, einige Fisch- und Jagdcamps befinden sich ebenfalls im Mündungsbereich.
Flora und Fauna
Tatshenshini und Alsek fließen in British Columbia auf kanadischer Seite durch das Naturreservat Tatshenshini-Alsek Provincial Wilderness Park. Der im Park befindliche Windy Craggy Mountain wird wegen vermuteter hoher Kupfervorkommen auch „Kupferberg“ genannt. Es existieren Pläne zum Abbau der Bodenschätze im Park, Umweltschützer engagieren sich konsequent gegen die Minenpläne.
