Simone Thomalla ist die Tochter des Filmarchitekten Alfred Thomalla und des Fotomodells Erika Thomalla.[1]
1988 lernte sie den Theaterschauspieler André Vetters kennen, mit dem sie von 1991 bis 1995 verheiratet war. 1989 ging aus dieser Beziehung ihre gemeinsame Tochter Sophia hervor. Von 1995 bis 1999 war sie mit dem Schauspieler Sven Martinek liiert und von 2000 bis Anfang 2009 lebte sie in Gelsenkirchen mit dem Fußballmanager Rudi Assauer zusammen. Mit ihm drehte sie Werbespots für die Veltins-Brauerei. Für ihren Spot Überraschung erhielten sie 2006 in der Kategorie Bester Werbespot mit Prominenten die Goldene Kamera. Außerdem traten sie regelmäßig zusammen in der Spielshow Typisch Frau – Typisch Mann bei RTL auf.
Zugunsten von UNICEF engagiert sie sich für das Benefiz-Projekt Prominence for Charity. 2010 stand sie für die Februar-Ausgabe des Playboy vor der Kamera.[4] Im Playboy vom Oktober 2015 mit dem Titel Deutschlands 25 schönste Stars war sie zusammen mit ihrer Tochter auf dem Cover.[5]
Ihr Filmdebüt hatte sie 1982 als Franziska Lammertin an der Seite von Reimar Johannes Baur und Irma Münch in dem DDR-Fernsehfilm Abgefunden. 1986 sang sie in der DDR-Pop-Band Jessica als Backgroundsängerin.[7]
In der DEFA-Filmsatire Zwei schräge Vögel (1989) war sie in der Rolle der Petra Anschütz zu sehen. In den 1990er Jahren hatte sie in mehreren Fernsehserien feste Rollen. In Agentur Herz spielte sie 1991 und 1992 mit. Von 1993 bis 1995 war sie in Unser Lehrer Doktor Specht die Regine Holle. Ihren Durchbruch hatte Thomalla 1993 als Lehrmädchen Monika Helmholtz in der sechsteiligen ZDF-Miniserie Durchreise – Die Geschichte einer Firma. 1996 bekam sie mit Mona M. – Mit den Waffen einer Frau eine eigene Fernsehserie; in ihr verkörperte sie die Titelfigur der Staatsanwältin Mona Morena. Von 1997 bis 1999 verkörperte sie in der Fernsehreihe Ärzte eine Kinderärztin. Zudem war sie in den Tatort-Folgen Berliner Weiße (1998) und Bienzle und die blinde Wut (1999) zu sehen.
Weitere Filmrollen hatte Thomalla in dem vielfach ausgezeichneten Jugenddrama Bis aufs Blut – Brüder auf Bewährung (2010), wo sie die Mutter eines drogenabhängigen Jugendlichen aus Würzburg spielt, der nach einem Drogendeal ins Gefängnis muss. In der Sat.1-Fernsehkomödie Bei manchen Männern hilft nur Voodoo (2010) spielte sie die Figur der Doris Günther, die von ihrem Mann mit Psychopharmaka unterdrückt wird. In dem ZDF-Fernsehfilm Familie Fröhlich – Schlimmer geht immer (2010) war sie an der Seite von Jürgen Tarrach als Ehefrau eines Arbeitslosen zu sehen, die die Familie mit abendlichen Verkaufsveranstaltungen übers Wasser zu halten versucht. Unter der Regie von Thomas Nennstiel übernahm sie in dem ARD-Fernsehfilm Die Erfinderbraut (2013) die Titelrolle der Putzfrau Alexandra Fuchs, die dem von Ulrich Noethen verkörperten Geschäftsmann Gregor Sand ihre Erfindung, ein Haltbarkeitsmesser für Lebensmittel, vorstellen will. Im selben Jahr spielte sie neben Sven Martinek in Nach all den Jahren eine Schriftstellerin.
Manfred Hobsch, Ralf Krämer, Klaus Rathje: Filmszene D. Die 250 wichtigsten jungen deutschen Stars aus Kino und TV. Schwarzkopf & Schwarzkopf, Berlin 2004, ISBN 3-89602-511-2, S. 433 ff.