Papst Julius II. erhob ihm im Konsistorium vom 1. Dezember 1505 zum Kardinaldiakon mit der TitelkircheSanta Maria Nuova (Santa Francesca Romana). Am 10. Februar 1511 wurde er Bischof von Mantua und überließ das Amt am 10. Mai 1521 seinem Neffen Ercole Gonzaga. 1512 wurde Sigismondo als Nachfolger von Giovanni de’ Medici Legat in Bologna und 1521 auch in der Mark Ancona. 1524 wurde er Apostolischer Administrator des Bistums Aversa.
Nach seinem Tod wurde Sigismondo am 13. Oktober 1525 in der Kathedrale San Pietro in Mantua beigesetzt.