1990 war Green in der aufwändigen TV-Verfilmung des Stephen-King-Klassikers Es als junger Richard „Richie“ Tozier (im Erwachsenenalter gespielt von Harry Anderson) zu sehen. Es folgten dann eine Reihe Auftritte in verschiedenen Fernsehproduktionen wie zum Beispiel ein Gastauftritt in der Fernsehserie Seaquest DSV. Seinen großen Durchbruch sollte Green allerdings erst mit seiner Darstellung des Filmsohnes von Bösewicht Dr. Evil namens Scott Evil in den Filmen rund um Austin Powers erleben. Er spielte diese Rolle in allen drei bisher gedrehten Teilen dieser Persiflage auf die James-Bond-Filme. Bei den Dreharbeiten zu Austin Powers arbeitete Green auch wieder mit Rob Lowe zusammen.
Weitere Bekanntheit erlangte er in den Jahren 1997 bis 1999, als er in der Serie Buffy – Im Bann der Dämonen den Jungen Daniel „Oz“ Osbourne spielte, der von seinem Cousin gebissen wurde und seither drei Nächte im Monat zum Werwolf wird. Innerhalb der Serie spielte er übrigens, wie schon bei Meine Stiefmutter ist ein Alien, den Freund von Alyson Hannigan, welche die Willow verkörperte.
Zudem ist er seit 1999 in der Serie Family Guy als Stimme des Sohnes Chris Griffin zu hören. Zusammen mit Matthew Senreich produzierte er 2004 die Kurzfilm-Serie Robot Chicken, für die er auch Sarah Michelle Gellar (Buffy) als Synchronsprecherin engagieren konnte. Er hatte auch einen kleineren Auftritt (1993) in der Fernsehserie Akte X, wo er dem FBI-Agenten Fox Mulder (David Duchovny) einen Hinweis auf ein von der Regierung verstecktes UFO gibt und ihm hilft, in ein geheimes Militärlager einzudringen. In einer späteren Folge von Akte X hatte er noch einen kleinen Auftritt als Mordopfer.
Jodie Fosters Filmproduktion Egg Pictures ist nach Seth Greens Rolle als Egg in The Hotel New Hampshire benannt.
Green war auch als Darsteller in einigen Werbespots zu sehen, unter anderem für Levis Jeans, Froot Loops, Burger King oder Hewlett-Packard. Zudem führte er Regie bei einem Werbespot für Duschgel, in welchem er auch seine Ehefrau Clare Grant einsetzte.
Er war Gastgeber der von der WWE jährlich überreichten Slammy Awards 2014.