Scipione wurde als Sohn von Francisco Caffarelli und Ortensia Borghese in Rom geboren. Nach der Wahl seines Onkels Camillo Borghese 1605 zum Papst Paul V., wurde Scipione Caffarelli vom neuen Papst adoptiert, was ihm den Namen Borghese verschaffte, den er fortan meist ohne Zusatz seines Geburtsnamens führte. Am 18. Juli 1605 wurde er zum Kardinal erhoben.
Aufsehen erregte seine enge Beziehung zu dem Studienkommilitonen von der Universität Perugia, Stefano Pignatelli (1578–1623), was Neidern in der Kurie zu Gerüchten Anlass gab.[2] Paul V. ließ Pignatelli beobachten und – als Scipione ihn nach Rom holte – ins Priesterseminar aufnehmen; doch musste Pignatelli sich zweimal vor der Inquisition von dem Vorwurf befreien, einen „unangemessenen Einfluß“ auf den jungen Kardinal zu nehmen.[3] 1621 sollte Pignatelli schließlich selbst Kardinal werden.
Scipione Borghese war Bauherr der Villa Borghese und Begründer der Gemäldesammlung Galleria Borghese in Rom, einer der berühmtesten und wertvollsten privaten Gemäldesammlungen der Welt, die sich jetzt im Besitz des italienischen Staates befindet; auch ließ er u. a. von Carlo Maderno den späteren Palazzo Pallavicini Rospigliosi auf dem Gelände der Konstantinsthermen errichten. Den vom Papst erworbenen Palazzo Borghese bewohnten dessen Brüder mit ihren Familien.
Eine Reihe der Skulpturen von Gian Lorenzo Bernini entstanden in seinem Auftrag. Bernini schuf unter anderem zwei Marmorbüsten des Kardinals, die sich heute in der Galleria Borghese befinden. Eine weitere Büste schuf Giuliano Finelli. Dabei fällt vor allem die äußerliche Ähnlichkeit mit seinem päpstlichen Onkel auf.
Scipione starb 1633 und wurde in der Cappella Paolina Borghesiana in der Kirche Santa Maria Maggiore in Rom beigesetzt, der Grablege seiner Familie, in der auch Paul V. bestattet ist.
Porträt des jungen Kardinals (von Ottavio Leoni)
Büste des Kardinals (um 1631 von Giuliano Finelli)
Martin Faber: Scipione Borghese als Kardinalprotektor. Studien zur römischen Mikropolitik in der frühen Neuzeit (= Veröffentlichungen des Instituts für Europäische Geschichte Mainz. Abteilung für Abendländische Religionsgeschichte. Bd. 204). von Zabern, Mainz 2005, ISBN 3-8053-3402-8 (Zugleich: Freiburg (Breisgau), Universität, Dissertation, 2002), (Rezension von Sven Externbrink) (PDF-Datei; 60 kB).
Victoria Flemming: Die Villenbibliothek von Kardinal Scipione Borghese. In: Römische Quartalschrift für Christliche Altertumskunde und Kirchengeschichte 85, 1990, S. 182–224.
Volker Reinhardt: Kardinal Scipione Borghese (1605–1633). Vermögen, Finanzen und sozialer Aufstieg eines Papstnepoten. Niemeyer, Tübingen 1984, ISBN 3-484-82058-6.