Es handelt sich um eine sehr alte Kirche. Laut Tradition begann hier der Heilige Paulus mit seinen Predigten und wohnte während seines Aufenthaltes in Rom hier, da sich zur damaligen Zeit hier ein jüdisches Viertel befand.
Bei den Ausgrabungen von 1978 bis 1982 fand man geschichtsträchtige Wände eines vierstöckigen Gebäudes, dessen Verwendung sich im Laufe der Zeit änderte.
Der Ursprung der Kirche ist unbekannt. Laut Tradition wurde sie von PapstSilvester I. im 4. Jahrhundert neben dem Oratorium gegründet, welches aus der Wohnung des Heiligen entstand.
Nach dem Sacco di Roma wurde die kleine damals bestehende Pfarrei aufgelöst. Die Kirche wurde den Augustiner-Discalceaten übergeben. Das Hauptquartier des Ordens war an der Kirche Santa Maria del Popolo. 1619 wurde die Kirche dem sizilianischen Zweig des Dritten Ordens der Franziskaner übergeben und mit Mitteln des spanischen Königs wurde ein großes Kloster, ein College und der Wiederaufbau der Kirche finanziert. 1687 wurde mit dem Bau begonnen und 1728 abgeschlossen. Während des Baus wurde die Kirche San Cesario abgerissen. Die ursprünglichen Baupläne wurden von Giovanni Battista Boronzone, einem Bruder von Giacomo Ciolli überarbeitet und von Giuseppe Sardi abgeschlossen.
