Obwohl die offizielle Gründungsakte der Stadt verloren gegangen ist, wird angenommen, dass San Luis am 25. August 1594 unter dem Namen Nueva Medina de Río Seco von Luis Jufré de Loaysa y Meneses gegründet wurde. Da der neue Ort schon bald wieder verlassen wurde, erfolgte 1632 eine Neugründung durch Martín García Óñez de Loyola als San Luis de Loyola Nueva Medina de Río Seco. Später wurde der Ort in San Luis de la Punta de los Venados umbenannt und schließlich in San Luis. Ende des 19. Jahrhunderts hatte die Stadt 7000 Einwohner, die lebhaften Handel trieben.
Weil San Luis an jenem Teil der Sierras Grandes liegt, der Punta de los Venados genannt wird, werden die Einwohner der Stadt allgemein als Puntanos bezeichnet.
Im Jahr 2003 wurde 25 km nördlich der eigentlichen Stadt die TrabantenstadtLa Punta mit der Absicht errichtet, die „Stadt des 21. Jahrhunderts“ zu gründen. Diese gegenwärtig etwa 30.000 Einwohner zählende Siedlung beherbergt Sozialwohnungen, eine Universität, einen Technologiepark und das neue Fußballstadion der Stadt.[1]
Catedral. In neoklassischem Stil erbaut, korinthischen Säulen und einem Doppelturm.
Museo Provincial „Dora Ochoa de Masramón“
Klima
San Luis verfügt über ein kontinentales Klima mit einer Jahresdurchschnittstemperatur um 17 °C. Die durchschnittliche jährliche Niederschlagsmenge beträgt 542 Millimeter.