Samosata war vermutlich die Hauptstadt der ProvinzKummuḫ des assyrischen Reichs. Um 160 v. Chr. wurde Samosata die Hauptstadt des hellenistischen Königreichs Kommagene. Seinen Namen erhielt es vom kommagenischen Herrscher Samos II. 72 n. Chr. wurde Samosata vom Römischen Reich erobert und gemeinsam mit der ganzen Kommagene auch formal in das Imperium integriert. Die Stadt war aufgrund ihres Euphratüberganges ein bedeutender Handelsort und wurde ein lokales Zentrum für griechisch-hellenistische Bildung. Der berühmteste Sohn Samosatas war der Schriftsteller und Satiriker Lukian, der im 2. Jahrhundert lebte. Bis zur Zeit Diokletians bildete Samosata einen wichtigen Stützpunkt an der Euphratgrenze (Limes).
Laut der christlichenMartyrologie wurden im Jahr 297 sieben Personen in Samosata gekreuzigt, weil sie sich weigerten, heidnische Riten anlässlich eines Sieges Kaiser Maximians über die Perser auszuführen: Abibus, Hipparchus, Iakobus, Lollian, Paragnus, Philotheus und Romanus. Die Historizität dieser späteren Legende ist aber fraglich; nicht zuletzt deshalb, weil in Wahrheit nicht Maximian, sondern Galerius damals der für Samosata zuständige Kaiser war, während Maximian in Gallien residierte. (Zudem begannen die Christenverfolgungen erst im Jahr 303.)
Im Februar 1098 vernichtete hier Balduin von Edessa die Armee des Emirs Balduch. 1114 war Samosata eines der Hauptquartiere der Muslime beim Kampf gegen den Grafen von Edessa, der die Stadt eroberte, aber um 1148 wieder verlor.
1392 fiel Samosata an die Osmanen, wurde aber 1401 von Timur den Osmanen entrissen und geplündert. Erst 1516 konnten die Osmanen die Stadt wieder übernehmen. Samosata wurde zum Hauptort eines Sandschaks, hatte jedoch seine frühere Bedeutung verloren. Nach dem Untergang der Osmanen wurde Samosata Teil der Republik Türkei und 1960 zu einem Landkreis erhoben. Durch den Bau des Atatürk-Staudamms wurde die antike Stadt mitsamt dem modernen Ort Samsat geflutet, so dass 1988 die Anwohner in die neugegründete Stadt umgesiedelt wurden, die wieder den Namen Samsat erhielt.
Söhne und Töchter der Stadt
Lukian von Samosata (um 120–180), ein berühmter Satiriker und Sophist, von dem rund siebzig Werke erhalten geblieben sind