Nach dem Schulbesuch studierte Perelman an der Brown University in Rhode Island und wurde nach Abschluss des Studiums 1925 Mitarbeiter verschiedener Zeitschriften. 1929 veröffentlichte er mit Dawn Ginsbergh’s Revenge sein erstes Buch, mit dem er landesweiten Erfolg hatte. Im gleichen Jahr heiratete er die Autorin Laura Weinstein, eine Schwester des Schriftstellers Nathanael West, und war mit ihr bis zu deren Tod am 10. April 1970 verheiratet.
Zwei Jahre später ging er nach Hollywood und begann, Drehbücher und Vorlagen für die dortige Filmwirtschaft zu verfassen, wie zum Beispiel für die Marx Brothers. Im Laufe seiner Karriere schuf er die Vorlagen für 17 Filme und Fernsehserien. Seine Veröffentlichungen wurden nach 1931 oftmals zuerst in der Zeitschrift The New Yorker vorab veröffentlicht und trugen somit zu seiner Bekanntheit bei. Zusammen mit Ogden Nash und dem KomponistenKurt Weill schuf er das MusicalOne Touch of Venus, das am 7. Oktober 1943 am Imperial Theater uraufgeführt wurde.
Seine Bücher zeichnen sich durch ihre sprachliche Gewandtheit sowie Spitzfindigkeit aus. Zu seinen bekanntesten Werke zählen Crazy Like a Fox (1944), Westward Ha! or, Around the World in 80 Clichés (1948), The Swiss Family Perelman (1950) sowie The Road to Miltown, or, Under the Spreading Atrophy (1957).
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