Der Fluss durchfließt in östlicher Richtung Patagonien und mündet nach 385 km bei Puerto Santa Cruz in den Atlantischen Ozean.
Der Río Santa Cruz hat einen durchschnittlichen Abfluss von 790 m³/s und wird nicht nur für Bewässerung, sondern auch zur Energiegewinnung genutzt.
Lange Zeit wurde angenommen, der Río Santa Cruz sei eines jener Täler, die über einen Zeitraum von Millionen Jahren geformt wurden. Heute geht man aber davon aus, dass das Tal recht schnell durch Gletscherschmelze entstand. Dieses ist heute auch anerkannt für den Lake Missoula im Nordwesten der Vereinigten Staaten, eine Sichtweise, die ebenfalls lange als lächerlich galt.
