Mit einer kurzen Unterbrechung in den Jahren 1679 bis 1682, in denen er zunächst bei Karl Heinrich von Einsiedeln Hofmeister wurde und zusammen mit ihm nach Rinteln zog, um der Pest in Leipzig zu entgehen, hielt Leyser Vorträge in Philosophie und Orientalistik und wurde zum Assessor der philosophischen Fakultät der Universität Leipzig ernannt.
Im Jahre 1685 berief man ihn als Pastor an die Heilig-Geist-Kirche in Magdeburg und ernannte ihn 1687 zum Superintendenten und Stiftsältesten von Wunstorf, wo er im Jahre 1690 seinen Doktor der Theologie erwarb. Schließlich erfolgte 1695 seine Ernennung zum Generalsuperintendenten des Fürstentums Calenberg. Dort wurde ihm im Jahre 1698 auch die Konsistorialstelle übertragen, bevor er 1708 noch das Amt des Generalsuperintendenten von Celle erhielt. Diese letzte Position bekleidete er bis zu seinem Tode im Jahre 1725.
Familie
Polykarp Leyser war zunächst verheiratet mit Margaretha Magdalena Barckhausen (1666–1699), Tochter des Theologen Hermann Barckhausen (1629–1694) und der Magdalena Gesenius († 1677). Mit ihr hatte er mindestens zwei Kinder, unter anderem den späteren Theologen, Philosophen und HistorikerPolykarp Leyser IV. (1690–1728). Einer späteren Ehe entstammen zwei weitere Kinder.