Er entstammte einer weitverzweigten römischen Patrizierfamilie und war der Sohn von Venanzio Cesi, genannt Chiappino, und dessen Ehefrau Filippa Uffreduzzo. Pierdonato Cesi war ein Cousin der Kardinäle Paolo Emilio Cesi und Federico Cesi. Entfernt verwandt war er mit den Kardinälen Bartolomeo Cesi und dem jüngeren Pierdonato Cesi.
Am 25. Juni 1546 wurde er zum Administrator von Narni ernannt; hiervon trat er im Jahr 1566 zurück. Pierdonato Cesi nahm 1547 am Konzil von Trient teil. Nach einigen Ämtern in den Päpstlichen Staaten wurde er am 23. März 1565 Kleriker der Apostolischen Kammer.
↑Dieses Datum beruht auf den Angaben der Grabinschrift. Aus den Akten des Konsistoriums von 1546, in dem er zum Administrator von Narni ernannt wurde, geht jedoch hervor, dass er damals 26 Jahre alt war und die endgültige Ernennung und Weihe nach Vollendung des 27. Lebensjahres erfolgen sollte. Dies würde für 1520 als Geburtsjahr sprechen. Vgl. Agostino Borromeo im DBI.