Zetkin entstammte einer jüdischen Kaufmannsfamilie aus Odessa. Er war im Russischen Zarenreich (auch Kaiserreich) aktiv in der sozialrevolutionärenNarodniki-Bewegung. Politisch verfolgt floh er nach Leipzig. Dort arbeitete er als Tischler und schloss sich der sozialdemokratischen Bewegung an. In Leipzig lernte er in einem Studentenzirkel auch Clara Eißner (bekannt geworden unter dem Namen Zetkin) kennen. Im Jahr 1880 wurde er zur Zeit des Sozialistengesetzes auf einer Versammlung mit August Bebel und Wilhelm Liebknecht festgenommen und als „lästiger Ausländer“ aus Leipzig ausgewiesen. Er ging nach Paris, wo er mit Clara Eißner zusammenlebte, ohne mit ihr verheiratet zu sein. Sie hatten zwei Söhne, Maxim Zetkin (1883–1965) und Kostja Zetkin (1885–1980). Auch Clara Eißner nutzte den Namen.