Geboren als zweites von fünf Kindern des Mario Maffei und dessen Ehefrau Plautilla Fabi, war er ein Neffe der Kardinäle Bernardino Maffei und Marcantonio Maffei sowie ein Cousin von Kardinal Marcello Lante. Orazio Maffei studierte an der Universität Perugia, wo er einen Doktorgrad erlangte. Unter dem Pontifikat von Paul V. wurde er Kleriker der Apostolischen Kammer, vom 11. Januar 1603 bis 1604 war er ferner Gouverneur von Civitavecchia.