Nick Zano wurde in Nutley geboren. Er hat sizilianische und irische Vorfahren. Seine Kindheit verbrachte er in Florida[1]. Ursprünglich wollte Zano zur United States Navy gehen[2], zog aber nach seinem Abschluss nach Los Angeles. Nachdem er sich schließlich für die Schauspielerei entschieden hatte, arbeitete er dort zunächst für den Musikfernsehsender MTV und übernahm kleinere Rollen in Filmen und Fernsehserien.
Von 2003 bis 2006 verkörperte er die Rolle des Vince in der Fernsehserie Hallo Holly, wodurch er größere Popularität erlangte und weitere Filmangebote erhielt. Im Jahr 2004 erhielt Zano eine Rolle in dem Film Fat Albert und war 2005 unter anderem in Everything You Want zu sehen. In dem Horror-ThrillerFinal Destination 4 spielte er eine der Hauptrollen. Des Weiteren hatte er Auftritte in One Tree Hill, Eine himmlische Familie, Cougar Town, Melrose Place, The Secret Life of the American Teenager, Drop Dead Diva und 90210. Seit dem Jahr 2011 hat er eine wiederkehrende Rolle als Johnny in 2 Broke Girls. Außerdem spielte er von 2012 bis 2013 in acht Folgen die Rolle des Pete in Happy Endings. 2015 war er in der Comedyserie One Big Happy zu sehen. Seine längste Rolle hatte Zano als Dr. Nate Heywood in der The-CW-Science-Fiction-Serie Legends of Tomorrow, die er von der zweiten bis zur siebten Staffel (2016 bis 2022) spielte. Im Finale der siebten Staffel stieg er aus.
Zano war knapp drei Jahre mit Kat Dennings liiert, in deren Sitcom 2 Broke Girls er auch eine Nebenrolle innehatte.[3]