Die Saison 1989/90 spielte er dann bei den Minnesota North Stars und erfüllte mit 75 Punkten bereits in seiner ersten NHL-Saison die Erwartungen, die das Management in Minnesota in den Hoffnungsträger gesteckt hatte. Hierfür wurde er ins NHL All-Rookie Team gewählt. Er war auch einer der Anwärter auf die Calder Memorial Trophy, die jedoch an den 32-jährigen Sergei Makarow ging, der nach Öffnung des Eisernen Vorhangs in die NHL gewechselt war. Hierüber gab es so heftige Diskussionen, dass seit dieser Saison die Calder Trophy nur noch an Spieler vergeben wird, die zu Saisonbeginn nicht älter als 25 Jahre sind. In der nächsten Saison 1990/91 erreichte Modano mit den North Stars die Finalspiele um den Stanley Cup, unterlagen dort jedoch Mario Lemieux und den Pittsburgh Penguins. Im Sommer 1993 zog das Franchise der North Stars nach Dallas im Bundesstaat Texas um und firmierte dort als Dallas Stars.
Zu dieser Zeit war der wendige Modano bereits das Aushängeschild der Stars. In der ersten Saison in Dallas 1993/94 erreichte er wie im Vorjahr 93 Scorerpunkte, sein bestes Ergebnis in der NHL. Mit der Nationalmannschaft der USA spielte er bei den Olympischen Winterspielen 1998 im japanischen Nagano. In der Saison 1998/99 rüsteten die Dallas Stars auf und es gelang ihnen mit Modano, in der Finalserie gegen die Buffalo Sabres mit einem umstrittenen Overtime-Tor durch Brett Hull den Stanley Cup zu gewinnen. In der folgenden Saison standen die Stars wieder im Finale, diesmal waren es aber die New Jersey Devils, die den Cup gewinnen konnten. Seine zweiten Olympischen Spiele bestritt er 2002 in Salt Lake City. Hier konnte er mit dem Team USA die Silbermedaille gewinnen.
Der Gewinn einer persönlichen Trophäe blieb Modano verwehrt, nach dem Scheitern im Rennen um die Calder Trophy, war er 2001 für die Frank J. Selke Trophy und 2003 für die Lady Byng Memorial Trophy nominiert, gewann jedoch nicht. Sechs Mal spielte er beim NHL All-Star Game (1993, 1998, 1999, 2000, 2003 und 2004); 2004 war er Kapitän der Western Conference. Auch bei den Dallas Stars war er nach dem Weggang von Derian Hatcher ab 2003 Kapitän. Im Sommer 2005 unterzeichnete Modano einen Vertrag bei den Dallas Stars bis 2010. Er war zu diesem Zeitpunkt der einzige verbleibende Spieler, der sowohl in Minnesota für die North Stars gespielt hatte, als auch noch für Dallas auflief. Zur Saison 2006/07 löste ihn Brenden Morrow als Kapitän ab und Mike Modano wurde wieder Assistenzkapitän. Am 13. März 2007 erzielte er zudem seinen 500. NHL-Treffer und war somit der 39. Spieler, dem dies gelang. Am 17. März erzielte Modano bei der 2:3-Niederlage gegen die Nashville Predators seine Treffer 502 und 503, womit er der erfolgreichste US-Amerikaner in der NHL-Geschichte ist. Am 7. November 2007 schoss er zwei Tore zum 3:1-Sieg gegen die San Jose Sharks. Aufgrund der Tore war er alleiniger Rekordhalter, was die Anzahl an erreichten Punkten eines US-amerikanischen Spielers anbelangt. Er erzielte seinen 1233. NHL-Scorerpunkt und löste Phil Housley als bisherigen Rekordhalter ab.
Auch bei den Olympischen Spielen 2006 in Turin stand Modano im Team der Vereinigten Staaten. Im Juni 2010 gab Joe Nieuwendyk, der neue General Manager der Dallas Stars, bekannt, dass Modano keinen neuen Vertrag als Spieler mehr erhalten würde[2], ihm aber eine andere Stelle im Franchise anbieten wolle. Nach reiflicher Überlegung und Angeboten der Minnesota Wild und Detroit Red Wings unterschrieb Modano im August 2010 einen Vertrag über ein Jahr bei den Red Wings.[3]
Im September 2011 gab Mike Modano sein Karriereende bekannt.[4] Bis dahin erzielte er in der regulären Saison insgesamt 1374 Scorerpunkte und ist damit weiterhin der erfolgreichste US-amerikanische Spieler in der Scorerwertung (Stand: Februar 2016).[5] Am 15. Oktober 2012 wurde er für seine Verdienste rund um den Eishockeysport in den Vereinigten Staaten in die United States Hockey Hall of Fame aufgenommen.[6] Zwei Jahre später erfolgte die Aufnahme in die ruhmreiche Hockey Hall of Fame, 2019 schließlich auch in die IIHF Hall of Fame.
Nach seinem Karriereende erwarb Modano gemeinsam mit Ed Belfour und Craig Ludwig Anteile der Allen Americans aus der Central Hockey League und war somit zwischen 2012 und 2014 – als das Trio die Anteile wieder verkaufte – Besitzer des Franchises. Zwischen 2012 und 2015 war er zudem als Berater bei seinem Ex-Klub Dallas Stars tätig.
(Legende zur Spielerstatistik: Sp oder GP = absolvierte Spiele; T oder G = erzielte Tore; V oder A = erzielte Assists; Pkt oder Pts = erzielte Scorerpunkte; SM oder PIM = erhaltene Strafminuten; +/− = Plus/Minus-Bilanz; PP = erzielte Überzahltore; SH = erzielte Unterzahltore; GW = erzielte Siegtore; 1Play-downs/Relegation; Kursiv: Statistik nicht vollständig)
Neben Mark Recchi, der ebenfalls nach der Saison 2010/11 zurücktrat, war Modano zum Zeitpunkt seines Rücktritts der dienstälteste Spieler der NHL, da er seit Ende der 1980er-Jahre in der NHL aktiv war.