Zwischen 19 und 21 Jahren begann er seine Schauspielkarriere, als er zu einem Casting für den Film „Clockers“ antrat. Hier wurde ihm die Hauptrolle zugesprochen. Er bekam sehr viel Lob von seinen Schauspielkollegen, unter anderem John Turturro, Delroy Lindo und Harvey Keitel.
Von 2002 bis 2008 gehörte Phifer der Hauptbesetzung der US-amerikanischen Fernsehserie Emergency Room – Die Notaufnahme an, in der er den eigenwilligen Dr. Gregory Pratt verkörperte.
Mekhi Phifer war von 1999 bis 2003 in erster Ehe mit der Schauspielerin Malinda Williams verheiratet.[1] Zusammen bekamen sie einen Sohn.[2]
Im März 2013 heiratete Phifer seine langjährige Freundin Reshelet Barnes in Beverly Hills.[3] Im Oktober 2007 wurde ihr gemeinsamer Sohn geboren.[4]
Im April 2014 beantragte Mekhi Phifer Privatinsolvenz. Seine Steuerschulden in Höhe von ca. 1,2 Millionen US-Dollar und weitere 100.000 US-Dollar an Anwaltskosten bzw. ausstehende Unterhaltskosten zwangen Phifer zu diesem Schritt.[5]