Mario Grech trat 1977 in das Priesterseminar von Gozo ein und studierte Philosophie und später Theologie. Er empfing am 26. Mai 1984 die Priesterweihe durch den Bischof von Gozo, Nikol Joseph Cauchi. Grech erwarb an der Päpstlichen Lateranuniversität in Rom ein Lizenziat in Kanonischem Recht und Zivilrecht. An der Päpstlichen Universität Heiliger Thomas von Aquin wurde er in Kirchenrecht promoviert. Er war neben seiner pastoralen Arbeit in der Pfarrei Mariä Himmelfahrt (ital. Chiesa dell' Assunzione im Borghetto Quadraro) in Rom im Bereich des kanonischen Rechts in den Gerichten der Römischen Kurie tätig. Nach seiner Rückkehr nach Malta war Grech zunächst in der pastoralen Diözesankurie tätig, ab 1993 Vikar am Diözesangericht in Gozo, Richter am Kirchentribunal auf Malta und Pfarrer in Kerċem.
Am 16. September 2020 ernannte ihn Papst Franziskus zum Generalsekretär der Bischofssynode.[4] Im Konsistorium vom 28. November 2020 nahm ihn Papst Franziskus als Kardinaldiakon mit der TiteldiakonieSanti Cosma e Damiano[5] in das Kardinalskollegium auf.[6] Die Besitzergreifung seiner Titeldiakonie fand am 26. September des folgenden Jahres statt.[7] Das Motto des Kardinals ist "In fractione panis" (deutsch „beim Brotbrechen“ im Sinne von „und sie erkannten ihn beim Brotbrechen“ (Lk 24,30f EU)).
Biografische Notiz zu Kardinal Grech In: Presseamt des Heiligen Stuhls: Documentation – The College of Cardinals, abgerufen am 10. März 2023 (englisch)