Erste Prominenz erlangte sie in der Florenz-Ziegfeld-Produktion Sally mit ihrer Darbietung des Lieds Look for the Silver Lining. Den größten Erfolg hatte Miller mit zahlreichen Auftritten am Broadway während der 1920er Jahre. Ihre Filmkarriere war jedoch nicht erfolgreich; sie wirkte nur in drei Filmen mit: in einer Bearbeitung von Sally (Cilly, 1929), in Sunny (1930) und Her Majesty, Love (1933).
Von 1922 bis 1927 war sie mit dem Schauspieler Jack Pickford verheiratet, einem Bruder der Filmdiva Mary Pickford.
Über lange Zeit hatte Marilyn Miller unter Kieferhöhlenvereiterung zu leiden; sie starb an Komplikationen bei einer Operation ihrer Nasenhöhlen 1936.
Marilyn Miller wurde auf dem Friedhof Woodlawn Cemetery in der Bronx begraben.