Santangelo, die im Alter von neun Jahren mit dem Tennissport begann, wurde 1998 Profispielerin.
Am 19. Februar 2006 gewann sie das Tier-III-Turnier Bangalore Open mit einem Dreisatzsieg im Endspiel über Jelena Kostanić. Außerdem konnte sie acht Einzeltitel bei ITF-Turnieren gewinnen. Bei allen vier Grand-Slam-Turnieren stand sie 2006/2007 in der dritten Runde, 2004 in Melbourne erreichte sie sogar das Achtelfinale.
Wesentlich erfolgreicher verlief ihre Karriere im Doppel, wo sie insgesamt acht WTA-Titel gewann und zudem an der Seite von Alicia Molik 2007 bei den French Open ihren einzigen Grand-Slam-Titel.
Mit dem italienischen Team gewann sie 2006 die Trophäe im Fed Cup; sie besiegten im Endspiel die belgische Mannschaft mit der damaligen Nummer eins, Justine Henin-Hardenne.
Am 28. Januar 2011 gab Santangelo wegen anhaltender Fußprobleme ihren Rücktritt vom Profitennis bekannt.
Persönliches
Santangelo lebt in Rom. Nach ihrer Kindheit in Latina wohnte und trainierte sie während ihrer Profikarriere hauptsächlich im italienischen Norden (Verona, Cavalese und Bozen).