Guzmán wuchs in New York auf, wo er das City College absolvierte. Nach dem Studium arbeitete er zunächst als Sozialarbeiter. Als Schauspieler debütierte er in dem Filmdrama Im Netz der Gewalt (1977) und spielte danach in zwei Folgen der Fernsehserie Miami Vice. In dem Actionfilm Black Rain (1989) war er neben Michael Douglas und Andy García zu sehen. Danach wurde er in zwei Filmen von Sidney Lumet und in Brian De PalmasCarlito’s Way besetzt.
Das Drama Boogie Nights (1997) war Guzmáns erster Film mit Regisseur Paul Thomas Anderson, zu dessen Stammbesetzung er seitdem gehört. Für die Rolle erhielt er zusammen mit dem übrigen Schauspielerensemble 1998 den Preis des Florida Film Critics Circle und wurde in der gleichen Kategorie für einen Screen Actors Guild Award nominiert. Für die zweite Zusammenarbeit in Magnolia erhielt Guzmán eine weitere Nominierung für den Screen Actors Guild Award in der Kategorie Bestes Schauspielerensemble. In eben dieser Kategorie gewann er im Jahr 2000 u. a. mit Tom Cruise, Philip Seymour Hoffman und Julianne Moore erneut den Florida Film Critics Circle Award. Seine Darstellung in der Komödie Punch-Drunk Love (2002) brachte ihm 2003 einen Imagen Award ein.
