In dem 1570ern verbündete sich Kuki mit Oda Nobunaga und kommandierte seine Flotte, die Angriffe auf die Ikkō-ikki zu Lande unterstützte. 1574 sicherte seine Hilfe den Sieg für Nobunaga bei dessen dritten Angriffsversuch auf die Festung Nagashima (heute Kuwana). 1576 wurde er jedoch in der ersten der Schlachten von Kizugawaguchi von der Flotte der Mōri besiegt. Zwei Jahre später, 1578 war er am gleichen Ort siegreich, da er 'Eisenschiffe' einsetzte, an denen die Pfeile und Musketenkugeln der Schiffe der Mōri abprallten.
In der Schlacht von Sekigahara kämpfte Kuki Yoshitaka auf Seiten der Kräfte von Toyotomi. Sein Sohn, Kuki Moritaka, kämpfte auf Seiten des Gegners Tokugawa Ieyasu. Am 12. Dezember 1600 beging Kuki Suizid.